甲磺酸左旋多沙唑嗪的质量控制及药代动力学的分析研究.pdf

中文摘要 甲磺酸左旋多沙唑嗪的质量控制 及药代动力学研究 摘 要 手性药物的研究一直受到科学家们的关注，是药物研究 开发中的热点和难点。由于生物体内广泛存在着具有手性识 别能力的生物大分子，当手性药物与其相互作用时将产生不 同的立体选择性，从而体现不同的药代动力学和药效学特 征。 市。该药为长效、选择性Ol，受体阻断剂，在治疗良性前列腺 增生方面疗效确切，在国内外己得到广泛应用。但是由于心 血管方面的副作用，限制了药物剂量的增加，不能取得最大 的治疗效果。因此，寻找选择性更高的0【，受体阻断剂显得更 为迫切和重要。 多沙唑嗪属喹唑啉类化合物，其分子中含有一个手性碳 原子，存在一对对映体，而目前应用于临床的是外消旋体(土) 一多沙唑嗪。华北制药集团新药研究开发有限公司最新的研 究结果表明(一)一多沙唑嗪在心血管系统具有高度的立体选 择性，对心血管系统的作用(副作用)明显弱于(+)一多沙 唑嗪和(士)一多沙唑嗪，这对于治疗良性前列腺增生具有重 要意义，因此通过对其手性中间体进行拆分，之后合成，直 接获得了光学活性的左旋多沙唑嗪甲磺酸盐一一甲磺酸左 旋多沙唑嗪，该单一对映体将成为副作用小、作用更为专一、 有自主知识产权的国家～类新药。 中文摘要 目的：对甲磺酸左旋多沙唑嗪进行质量控制研究，为其 质量标准的制定奠定基础；建立测定生物样品中甲磺酸左旋 多沙唑嗪的分析方法，阐明甲磺酸左旋多沙唑嗪在动物体内 的药代动力学行为。 方法：1．质量控制研究：(1)物理常数：①溶解度：按 照中国药典2005年版二部凡例的规定，对试制的甲磺酸左 旋多沙唑嗪进行试验，考察其在常见溶剂中的溶解度。②熔 点：按照中国药典2005年版二部附录ⅥC熔点测定法，对甲 磺酸左旋多沙唑嗪样品进行测定。③比旋度：按照中国药典 2005年版二部附录ⅥE比旋度测定法，对甲磺酸左旋多沙 唑嗪样品进行测定。(2)鉴别：①化学法：取本品约50mg 与氢氧化钠O．29，加水数滴溶解后，小火蒸干，再缓缓加热 至熔融，继续加热数分钟，放冷，加水O5ml与过量的稀盐 酸，观察现象。②红外分光光度法：按照中国药典2005年 版二部附录ⅣC的规定，即取本品适量，溴化钾压片后测其 红外吸收光谱，与对照品的红外图谱相比较。(3)检查：① 一般杂质检查：参照中国药典2005版附录，对甲磺酸左旋 多沙唑嗪的水分、炽灼残渣、重金属、酸度等进行检查。② 有关物质检查：采用高效液相色谱法检查有关物质，并进行 了方法学考察。③光学纯度检查：建立了高效毛细管电泳法 (mcE)检查光学纯度，并进行了方法学考察。(4)含量 测定：采用高效液相色谱法测定甲磺酸左旋多沙唑嗪的含 量，并进行了方法学考察。 2．药代动力学研究：(1)根据甲磺酸左旋多沙唑嗪的理 化特性，建立在生物样品中的处理方法和测定方法，并进行 了方法学研究：①手性分离与检测方法：采用手性固定相 中文摘要 ml·min一。用荧光检测器检测，激 水溶液(45：55)，流速为O．5 检测方法：采用高效液相色谱法荧光检测器检测，并进行了 方法学考察。(2)Beagle犬口服甲磺酸左旋多沙唑嗪后对映 体之间转化的研究：选择高剂量(4．Omg·kg_)进行研究，于口 服甲磺酸左旋多沙唑嗪后O．5h、1．5h、4h自静脉取血，血样 经肝素抗凝，离心分离血浆，按血浆样品处理方法处理，用 建立的手性分离方法检测。(3)Beagle犬口服甲磺酸左旋多 沙唑嗪后血浆药代动力学：将Beagle犬随机分为3组，每组 5只动物。选择Beagle犬药代动力学研究口服的低 48h自静脉取血，血样经肝素抗凝，离心分离血浆，按血浆 样品处理方法处理，用建立的非手性分离方法检测。(4)大 鼠口服甲磺酸左旋多沙唑嗪后在主要脏器和组织中的分布： 雄性Wistar大鼠6只，按体重灌胃给予O．12％甲磺酸左旋多 心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、胃、小肠、肌肉、脂肪。 按“组织样品的处理方法”处理，进样分析。(5)大鼠口服甲 磺酸左旋多沙唑嗪后自粪、尿、胆汁中的排泄：雄性Wistar 大鼠6只，按体重灌胃给予所配制的甲磺酸左旋