第九章线粒体基因病.ppt

Mitochondrial genic disorders 定义：突变基因在线粒体DNA上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。 一、mtDNA的特征 二、线粒体基因病的遗传特点 三、线粒体基因病 一、 线粒体DNA 的特征 1、线粒体的形态和功能 （1）形态： 线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。 2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构 位于细胞质内，被称为第25号染色体，M染色体，线粒体染色体。 含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分子。编码37种基因：13种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序。 3、 nDNA和mtDNA的比较 二、线粒体基因病遗传特点 1、母系遗传(matrilinear inheritance) 精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。 2、基因剂量效应 一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。 如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy) （1）一般说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值） （2）突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关，突变mtDNA纯质症状最严重。 （一）线粒体基因突变的类型 1、碱基突变 2、缺失、插入突变 3、mtDNA拷贝数目突变 （二）常见线粒体基因病 1、Leber遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 临床症状：通常在成年期发病（20-25岁） （1）视物模糊 （2）几个月之内出现无通性、完全或接近完全的失明 （3）通常是双侧受累 （4）周围神经退化，如智力障碍 基因突变：遗传异质性 90％以上的病例中都存在以下3种突变： MTND4*LHON11778G→A，约占50-70%（精→组），降低了复合物I关联底物的氧化作用效率 MTND1*LHON3460G→A，减少了复合物I大约80％的活性； MTND6*LHON14484T→C，也降低复合物I的活性 2、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS) 临床症状： （1）40岁之前开始出现复发性休克 （2）进行性眼外肌无力或麻痹，肌病 （3）痴呆、耳聋 （4）乳酸酸中毒 （5）少数病人出现周期性头痛、反复呕吐 基因突变：遗传异质性 突变发生在2个tRNALeu基因中的一个上： MTTL1*MELAS 3243 A→G（80％） 呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶第4亚单位肽链的基因突变： MTND4*MELAS 11084A →G 3、Kearns-Sayre综合征 临床症状： （1）进行性外眼肌麻痹 （2）视网膜色素变性 （3）耳聋、痴呆、糖尿病 四、nDNA突变所致的线粒体病 除了mtDNA发生突变会导致各种线粒体病之外，与线粒体功能相关的细胞核基因结构或功能的异常，也同样会导致不同程度的线粒体功能障碍。 * （2）功能： 线粒体是细胞能量储存和供给的场所。 mtDNA的复制具半自主性 mtDNA基因组所用的遗传密码与通用密码不同 传递突变的母亲可为患者，也可是表现正常的杂质携带者。 “遗传瓶颈”现象 线粒体基因病系谱 三、线粒体基因病 右眼 左眼 * * * * *