抗风湿药物在妊娠哺乳期的应用.docVIP

抗风湿药物在妊娠、哺乳期的应用 摘自李胜光等，《中华医学杂志》，2006，86（45）。 　　许多风湿性疾病以女性好发，且常在育龄期发病，甚至在妊娠及哺乳期间病情加重，需要药物治疗。而目前绝大多数药品在研发或上市前的临床试验阶段都未测试该品对胎儿的影响，其说明书几乎一律冠以“孕妇禁用或慎用”字样。这一现状不仅让患者及其家人在面对上述问题时不知所措，甚至不惜终止本来需要而又可以保留的妊娠，对妊娠哺乳期用药知识的缺乏此时也使众多医务工作者身处两难境地。为此，本文总结了最常用的抗风湿药物对妊娠及哺乳期妇女的影响，为她们提供安全的用药指导。 　　众所周知，美国食品和药物管理局(FDA)就药物对胎儿的影响，将妊娠期用药分为A、B、C、D、X等5大类，定义如下：A类：经大量严格的对照研究证明孕妇用药对胎儿无害。B类：动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分。C类：动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证据，此类药物只有在仔细权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用。D类：药物上市前、后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害。X类：在动物或人体试验中，或者药品上市前、后的研究资料均证实对胎儿有危害，而且与对孕妇的任何益处相比得不偿失。 　　非甾体抗炎药（NSAID）/环氧化酶-2（COX-2）抑制剂——NSAID能抑制前列腺素合成，抑制子宫收缩并延长妊娠期。因此，某些NSAIDs如吲哚美辛可用于预防早产。尽管大多数NSAIDs为B类药物，但孕妇应当慎用。因为吲哚美辛等NSAIDs一方面抑制肾脏前列腺素合成，使胎儿排尿减少，导致羊水过少；另一方面，抑制血小板凝集可增加胎儿出血及孕妇产后出血的风险；再者，NSAID促使胎儿动脉导管早闭，导致肺动脉高压，属妊娠晚期禁忌（有研究显示停用NSAID 48h后狭窄可逆转）。COX-2抑制剂同样存在某些副反应，被列为C类药物。最近一项研究显示COX-2抑制剂也可致胎儿动脉导管狭窄，应谨慎使用。如果孕妇使用了NSAID/COX-2抑制剂，应在分娩前6至8周停药。而服用80mg/d的阿司匹林未观察到对新生儿血小板凝集、肾脏及动脉导管血流的不良影响。大多数NSAIDs适于哺乳期内服用，但存在置换胆红素诱发新生儿黄疸及核黄疸的潜在危险。哺乳期服用COX-2抑制剂的数据不足，应谨慎使用。 　　 　　类固醇激素——类固醇广泛用于妊娠期女性的风湿病治疗，选择此类药物前需明确治疗的对象是孕妇还是胎儿。短效剂型氢化可的松、泼尼松和甲强龙可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶（一种胎盘酶）可使其转化为无活性的可的松，属B类药物。因此，如果孕妇需要治疗，应选此类剂型。而长效剂型地塞米松和倍他米松可透过胎盘屏障，达到与孕妇相同的浓度，不被胎盘酶氧化，因此被列为C类药物，适于治疗胎儿的病症如呼吸窘迫等。 　　妊娠期使用类固醇药物是相对安全的，但其副作用不容忽视。一项针对662例婴儿的对比研究显示，受孕前1个月和受孕后3个月期间服用皮质激素可明显增加婴儿口裂的风险。因为妊娠早期是婴儿硬腭的形成时期，应尽可能避免大剂量（1~2mg?kg-1?d-1）应用泼尼松等药物。妊娠中晚期长时间服用5~10mg/d，或更高剂量强的松，会增加妊娠糖尿病、高血压、水钠潴留、胎膜早破及骨质疏松的发病率。也有研究提示系统性红斑狼疮（SLE）患者口服平均剂量为10mg/d的泼尼松，未发现先天缺陷或宫内发育延迟。 　　 　　强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低，因此哺乳期内用药是安全的。如果日剂量超过相当于强的松龙的20mg（1次/d或2次/d），则应在服药4h后再授乳，以减少药物对婴幼儿的影响。 　　 　　羟氯喹——抗疟药羟氯喹广泛用于治疗类风湿性关节炎（RA），SLE及其它结缔组织病，属C类药物。羟氯喹虽可通过胎盘屏障，但孕妇服用常规剂量（6.5mg/kg体重）的羟氯喹治疗结缔组织病目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性。一项研究表明，133名服用羟氯喹的孕妇，其成功妊娠的比率为88%（对照组为84%），对出生后的婴儿随访108个月，未发现视、听觉及生长发育的异常[5]。因此，与其停药带来围产期疾病复发的风险，不如维持羟氯喹的治疗以稳定SLE的病情更安全。 　　Motta和Tincani报道了35名其母亲在妊娠期和产后坚持服用羟氯喹的婴幼儿，未发现受检婴儿出现眼部并发症。虽然婴儿体内药物排出的速度很慢，存在药物蓄积危险，但是哺乳期可继续服用羟氯喹目前已成为大多数狼疮专家的共识。 　　甲氨蝶呤——大剂量甲氨蝶呤可作为堕胎剂，用于治疗异位妊娠。因具有明显的致畸和致流产作用，甲氨蝶呤归于X类药物。一项研究收集了39例在妊娠期间服用甲氨蝶呤的风湿病妇女，其中21例足月成功分娩，8例选择性流产，7例自然流产，3例发生先天性畸形，还有1例仍在妊娠。甲氨蝶呤广泛沉积于组织中，在肝