强心苷化合物研究进展.docVIP

摘要：强心苷具有强心、抗肿瘤的作用，作用机制包括抑制Na+/K+-ATP酶活性、抑制缺氧诱导因子-1α的表达、降低肿瘤细胞内糖酵解程度、增加体内免疫力等，本文就近些年强心苷的生物活性及其作用机制做了总结并进行了展望。 关键词：强心苷 正性肌力 抗肿瘤 作用机制 强心苷是一类具选择性强心作用的药物，又称强心甙或强心配糖体，仅分布在被子植物中，如玄参科、夹竹桃科、百合科等，具有加强心肌收缩力、减慢心率对心肌电影响等药理作用，临床上主要用以治疗慢性心功能不全，此外又可治疗某些心律失常，尤其是室上性心律失常，近些年发现其还有抗肿瘤作用。 现如今国内外对强心苷的作用机制研究越来越深入，其在临床应用上也越来越广泛。 1.加强心肌收缩力 强心苷具有直接加强心肌收缩力作用，即正性肌力作用，这一作用在衰竭的心脏表现特别明显，具有选择性，治疗剂量对其他组织器官无明显作用时，已能增强心肌收缩力。而且这种强心作用不被β受体阻断药所取消，说明它与交感神经递质及其受体无关，强心作用是直接的。 强心苷由于增强心肌收缩性，使心排出量增加，从而改善动脉系统供血状况；由于心排空完全，舒张期延长，使回心血量增多，静脉压下降，从而解除静脉系统淤血症状，这在临床上常常用于治疗慢性新功能不全，即慢性心力衰竭（CHF）。 1.1 抑制Na+/K+-ATP酶活性 强心苷类通过抑制Na+/K+-ATP酶活性，从而增强了心肌收缩力作用。 有研究发现[1]，从毛花洋地黄的叶中提取得到的地高辛，通过抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，使Na+-K+交换减少，由于Na+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Na+外流，Ca2+内流，膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用，同时强心苷与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞及时释放更多的Ca2+。 然而人们发现，强心苷有效治疗心衰病人的血浓度（0.1～10nM）远低于其在体外抑制Na+/K+-ATP酶的浓度（≥500nM），而且此低浓度的强心苷不仅不抑制、反而兴奋该酶，这使得传统的Na+/K+-ATP酶抑制理论难以圆满解释低浓度强心苷的正性肌力作用。 王永利通过实验给出了解释[2]，强心苷通过结合于Na+/K+-ATP酶高亲和力α-亚基，兴奋Na+/K+-ATP酶，促进酪氨酸蛋白磷酸化，激活Na+/K+-ATP酶的MAPK和/或ROS信号转导途径，开放TTX-敏感型钠通道、L-型钙通道和肌浆网钙释放通道，增加外钙内流和内钙释放，升高心室肌细胞内游离钙浓度，进而增加心肌收缩力。 1.2 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统 强心苷虽然具有利尿功效，但是一些研究者在探讨强心苷类药物利尿机制是否与醛固酮因素有关时发现[8]，由于醛固酮的水平并不与利尿量呈正性关系，所以强心苷的利尿机制与醛固酮无关，其很大一部分是由于强心苷加强心肌收缩力，增加每搏输出量，压迫肾小球旁器而利尿。 同时，他们也承认强心苷对RAAS的调节非常显著，这也提示强心苷治疗心衰的机理有这方面的原因，具体机制尚待研究。 洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，从而发挥正性肌力作用，近些年发现，洋地黄的作用部分是与非心肌组织Na+/K+-ATP酶的抑制有关，副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶受抑制，提高了位于左心室、左心房和右心房入口处，主动脉弓和颈动脉窦的压力传感器的敏感性，抑制性传入冲动的数量增加， 进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。 此外，肾脏的Na+/K+-ATP酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少[14]。 2.减慢心率 强心苷类具有减慢心率作用，即负性频率作用，长期以来认为其负性频率作用是由于心收缩力增强，心排出量增加，反射性提高迷走神经兴奋性的结果。 目前通过实验表明，在正性肌力作用出现之前已见明显的心率减慢，认为地高辛具有增强迷走神经活性和抑制交感神经活性的作用，负性频率作用对心力衰竭患者十分有利。 3.对心肌电影响 强心苷对心肌电生理效应与其对自主神经系统的作用密切相关，对通过抑制迷走神经传人神经纤维Na+/K+-ATP酶，增加迷走神经张力，从而降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度，延长有效不应期，从而减慢心房扑动、心房颤动(房颤)时的心室率[6]。 3.1 减慢传导性 强心苷在小剂量时，由于增强迷走神经的作用，使Ca2+内流增加，房室结除极减慢，房室传导速度减慢；较大剂量时，由于抑制Na+/K+-ATP酶，使心肌细胞内失K+，最大舒张电位减小，而减慢房室传导。　 3.2 增高自律性 治疗量的强心苷对窦房结及心房传导组织的自律性几无直接作用，而间接地通