仿制药奥氮平的背景与出口前景综述(药事法规方向).doc

一、产品分析 1.药学背景知识分析 奥氮平; Olanzapine 　　 分子式：C17H20N4S 　　 分子量：312.43 　 CAS号：132539-06-1 中文通用名：奥氮平 　　 英文通用名：Olanzapine 　　 中文商品名：再普乐 　　 国外商品名：ZYPREXA 　　 主要成份：奥氮平 Olanzapine 　　 生产厂家：美国礼来 Eli Lilly 临床研究： 【功效主治】 奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。 【化学成分】 奥氮平。 　　 【药理作用】 1 药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。 　　2 毒理：动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。 　　 【药物相互作用】 P450细胞色素异体，特别是CYP1A2，的抑制剂和诱导剂分别可延缓和缩短奥氮平的清除率。吸烟和卡马西平可增加奥氮平的清除率。下列药物和单剂量奥氮平合并用药，未见代谢抑制：丙米嗪及其代谢产物去甲丙米嗪、华发令、茶碱或安定。奥氮平和锂盐、双环哌丙醇合并用药时没有交互作用。单剂量含铝或镁的抗酸剂、西米替丁对奥氮平的生物利用度没有影响，而合并使用活性炭可降低奥氮平的生物利用度50～60%。 　　 【不良反应】 奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍。奥氮平的主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。罕见催乳素水平升高，并且绝大多数患者无须停药激素水平即可恢复至正常范围。其它很少见的不良反应有：头晕、便秘、口干、食欲增强、嗜酸性粒细胞增多、外周水肿和体位性低血压。 　　 【禁忌症】 本品禁用于已知对奥氮平过敏的患者。本品慎用于有下列情况的患者：1 有癫痫史或有癫痫相关疾病者；2 任何原因所致的白细胞和/或中性粒细胞降低者；3 有药物所致骨髓抑制/毒性反应史者；4 伴发疾病、放疗或化疗所致的骨髓抑制；5 嗜酸性粒细胞过多性疾病或骨髓及外骨髓增生性疾病；6 前列腺增生、麻痹性肠梗阻和窄角性青光眼患者。 2.专利背景知识分析 美国礼来公司于1993年获得奥氮平（再普乐）的专利，该专利将于2011年到期。 我们在国家知识产权局网站上查找到了三十种左右的关于奥氮平的专利，其中有不到十种是仅关于奥氮平的专利，如奥氮平的新晶型和奥氮平的新工艺，并查看了专利书，部分专利简介如下： 奥氮平盐酸盐新的多晶型 申 请 (专利) 号： 200480010665 申 请 日： 名 称： 奥氮平盐酸盐新的多晶型 公 开 (公告) 号： 1777613 公开(公告)日： 国 际 分 类 号： C07D 495/04,A61K 31/551,A61P 25/18 范畴分类号： 申请(专利权)人： 埃吉斯药物工厂 地 址： 匈牙利布达佩斯 发 明 (设计)人： J·派特,J·鲍尔科奇,P·科塔伊纳吉,G·希米格,Z·圣-基拉尔伊 国家/省市： HU 本发明涉及２－甲基－４－（４－甲基哌嗪－１－基）－１０氢－噻吩并［２，３－ｂ］－［１，５］－苯并二氮杂＊盐酸盐的新晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ，其制备方法和含有上述物质的药物组合物。所述新的多晶型用作精神病治疗的活性成分。 一种奥氮平的制备方法 申 请 (专利) 号： 200810172571 申 请 日： 名 称： 一种奥氮平的制备方法 公 开 (公告) 号： 公开(公告)日： 国 际 分 类 号： C07D 495/04、A61P 25/18 范畴分类号： 18D 申请(专利权)人： 浙江海正药业股份有限公司 地 址： 浙江省台州市椒江区外沙路46号 发 明 (设计)人： 王亚平、杨晓霞、唐方辉、蔡刚华、徐雨航、李毅 国家/省市： 浙 本发明涉及以邻氟硝基苯为