第六章表皮生长因子受体抑制常见不良反应及其处理.docVIP

第六章 表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理 表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。 EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。因此，正确处理EGFR TKIs引起的不良反应具有十分重要的临床意义。 皮肤毒性 皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。 表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应 不良事件 性状 发生率 持续治疗 皮疹（丘疹脓疱性） 单形性红斑丘 疹，水疱或脓疱状病变，伴有瘙痒/触痛 60－80% 治疗后1－3周出现 3－5周达到高峰 停药4周内消退 但在不停止治疗的情况下可能自发性增大或缩小，以及进展或缓解 甲沟炎或甲裂 痛性甲周肉芽形成或脆性化脓性肉芽样改变，伴有红斑，肿胀和外侧甲裂和/或指（趾）端丛样病变 6－12% 治疗后2－4月开始 停药后持续数月 毛发改变 脱发以及头皮和四肢毛发更加卷曲，冗细，易碎，睫毛粗长和卷曲，面部多毛 5－6% 开始时间不定，治疗第7－10周或数月之后出现 皮肤干燥 弥漫性蜕皮 4－35% 皮疹后出现 超敏反应 面红，荨麻疹以及过敏反应 2－3% 首次给药第1天出现（mAbs） 粘膜炎 轻到中度粘膜炎、口腔粘膜炎、阿弗他溃疡 2－36% 治疗期间出现，与剂量和方案无关，无需特别治疗措施即可缓解 皮疹 EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率为10%，而单纯化疗组1%。皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。在IDEAL1和2的研究中，500mg 吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部；而手掌和脚掌通常幸免。EGFR TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。皮疹通常在EGFR TKIs治疗后1周左右发生，2－3周达到高峰。皮疹的发生经历以下几个阶段，感觉障碍伴皮肤红斑（第0-1周），丘疹脓疮疹（第1－3周），结痂（第3-5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5-8周）。皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下疤痕。东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观；呈现出剌痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。 免疫组化研究发现，在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR在上皮基底层及基底上层高表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在基底层高表达。而EGFR TKIs治疗可抑制基底角化细胞中EGFR磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制，分化及异常迁移。体外研究显示以上改变同时伴有炎症趋化因子的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类介质导致角质细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。 二、色素沉着 为斑片状皮肤变暗。EGFR TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其它原因如湿疹之后。