TIP30与肿瘤发生及预后的相关性研究.pdf

／㈣ TIP30与肿瘤发生和预后的相关性研究 博士研究生：李爱民 指导老师：罗荣城教授 Xiao Hua副教授 摘要 背景与目的： 肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，在各类恶性肿瘤引起的死 亡中高居榜首。肺癌主要分小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，统计表明，85％ 的肺癌为非小细胞肺癌，非小细胞肺癌中约40％为肺腺癌。肺癌的发生与多种机 的突变或表达异常被发现在肺癌的发生中起关键作用。虽然EGFR激酶抑制剂、 单克隆抗体药物、新的化疗药物的出现、放疗技术的进步、手术方式的改进等 已经使肺癌治疗取得很大的进步，但整体预后仍然较差，其中非小细胞肺癌患 者的五年存活率仅为16％左右，而小细胞肺癌患者的存活率则更低。数十年来肺 癌的致死率居高不下，其主要原因是由于缺乏有效的早期诊断方法和显著延长 晚期患者生存期的治疗手段。在所有的肺腺癌中，约有50％的患者表皮生长因子 factor (Epidermalgrowth 重要分子，主要通过激酶磷酸化导致的下游信号分子激活和细胞核内化后作用 于功能基因发挥调节细胞生长的作用，与肺癌的发生、发展和预后明显相关， 已成为肺癌治疗的最重要靶点，多种针对EGFR的靶向治疗药物如吉非替尼、厄 罗替尼、西妥昔单抗等已被批准用于肺癌临床治疗。吉非替尼／厄罗替尼对携带 EGFR基因外显子19或2l突变的肺癌患者有着很高的治疗有效率，对不伴EGFR 基因外显子19或2l突变的肺癌虽然仍有少部分病例有效，但整体疗效较差。 中文摘要 EGFR基因突变的患者只占肺腺癌患者的很少部分，因此大部分患者仍不能获得 很好的病情缓解，需要寻找新的治疗靶点和方法，以提高肺癌治疗的有效率。 因此，对EGFR信号通路调控机理的进一步研究，以期发现EGFR信号调节的新 机制，获得新的肺癌治疗靶点，提高肺癌的治疗效果，具有非常重要的意义。 原发性肝癌在肿瘤引起的死亡中居于第五位，其中超过50％的原发性肝癌 发生在中国，是危害我国人民身体健康的重要疾病。原发性肝癌的发生主要由 于肝炎病毒感染、慢性酒精刺激和其它毒性物质等导致的肝组织慢性损伤、异 常修复，进而出现肝纤维化，最后导致肝癌。研究表明，损伤导致的肝脏炎性 修复在肝癌的发生中起关键作用，NFr．B／IL．6／STAT3信号通路在损伤修复和肝 癌形成过程中发挥重要功能。肝癌是死亡率最高的肿瘤之一，其根本原因是早 期发现困难、进展期治疗手段缺乏。最近几年来，分子靶向治疗已经在肝癌的 治疗中取得一定效果，但是生存期延长很有限，需要进一步的机制研究，发现 新的肝癌发病机理和治疗靶点。 TIP30是本博士论文作者的导师XiaoHua等在研究人类免疫缺陷病毒的体 of 外转录时发现的一种分子量30KD的Tat(Transactivatortranscription)结合蛋白 interactive Tatinteractive (Tat protain，TIP30)，又称HTATIP2(HIV-12)， protein 其作为HIV转录的辅助因子可以和Tat相互结合特异性地提高HIV增殖。后来 的序列分析发现TIP30蛋白与同期报道的肿瘤转移抑制基因CC3表达的蛋白为 同一蛋白。研究认为TIP30基因主要通过调节与细胞增殖、凋亡及血管生成相 关基因而达到抑制肿瘤转移的作用。但最近的研究发现TIP30除参与调节基因 转录外，还具有调节DNA损伤修复、影响细胞对葡萄糖的耐受性、调控胞浆内 信号分子运输等多项功能。TIP30研究已进入一个新的、快速发展的时期，相关 研究容易取得突破性的成果，并有助于我们探索肺癌发病的新机理、确定TIP30 能否成为肿瘤治疗的新靶点，具有非常重要的意义。