TL1A在实验性结肠炎相关肠纤维化发生中的影响.pdf

中文摘要 TLlA在实验性结肠炎相关肠纤维化发生中的作用 摘 要 bowel 肠纤维化是炎症性肠病(inflammatory 一种常见的严重并发症，最终可导致肠腔狭窄甚至肠梗阻发生。由于其发 病机制尚未明确，迄今尚无理想治疗方案。因此，深入研究IBD相关肠 纤维化的发病机制可能为临床治疗肠纤维化提供新的理论和实验依据。 肠纤维化的发生是一个复杂动态的过程，主要由于免疫反应失衡，肠 道细胞因子如：转化生长因子(transforminggrowth growth 素样生长因子(insulin．1ike (platelet．derivedgrowth 主的细胞外间质(extracellular 被认为是肠纤维化发生的关键效应细胞。已有研究证实，肠成纤维细胞 (intestinal 发生向肠肌成纤维细胞(intestinal 移以及合成与分泌ECM的功能增强，ECM在肠壁大量沉积，最终导致肠 纤维化和狭窄形成。 由于慢性炎症的持续存在，肠道间质细胞分泌的胶原代谢酶调节平衡 发生紊乱，主要包括基质金属蛋白酶(matrix inhibitor 组织金属蛋白酶抑制剂(tissue 酶作用失衡导致ECM合成明显多于降解，最终导致肠纤维化形成。有研 同时，各种细胞因子改变间质细胞生物学行为离不开细胞内信号转导通路 显上调，由其调节的间质细胞活化亦增强。因此，探讨促纤维化因子及其 信号通路在肠纤维化中的作用对研究其发病机制具有重要意义。 肿瘤坏死因子样配体1 necrosisfactor-likelaberrance． A(tumor ligand member15． TLlA)是肿瘤坏死因子超家族成员15(TNFsuperfamily 3， TNFSFl5)基因的蛋白产物，可通过与其受体一死亡受体3(deathreceptor 中文摘要 DR3)结合，为T淋巴细胞的分化提供协同刺激信号，影响机体免疫调节。 基因己得到证实。 膜T细胞的活化、增殖，诱导Th细胞极化，从而导致肠黏膜免疫系统耐 受调节紊乱，由此引发肠道炎症反应，从而参与IBD的发生。新近的研 究进一步发现TLlA过表达转基因小鼠结肠炎模型出现肠炎并发肠纤维化 改变。这些都证实了TLlA在IBD肠黏膜T细胞介导的免疫反应中发挥 重要作用，其表达促进了肠黏膜的炎症和纤维化发生。尽管TLlA在肠道 炎症中的研究已取得进展，但其在肠道纤维化发生中的作用机制仍不明 确，且干预TLlA能否成为逆转肠纤维化的新靶点尚需进一步探究。为此， 本实验利用野生型(wild 结肠炎并发肠纤维化模型，研究TLlA在诱导小鼠肠纤维化中的作用，并 探讨肠纤维化过程中肠成纤维细胞以及胶原代谢的改变，旨在揭示TLlA 在实验性结肠炎相关肠纤维化发生中的机制，为探索防治肠纤维化的新靶 点提供实验依据。实验内容主要包括以下三部分： 第一部分TLIA在TNBS诱导的小鼠实验性结肠炎炎症中的作用 诱导的小鼠实验性结肠炎肠黏膜炎症中的作用。 方法：①采用real-time acid． WT 组小鼠禁食24h，乙醚麻醉后将聚乙烯导管插入肛门约lcm注入50儿 cm--4 TNBS乙醇溶液，继续深入至脾区(约3cm)再注入100止灌肠液， 每