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人类基因组学的研究进展 基础医学院 09法医 王琪 2009062040124 基因组学是研究基因序列如何应用的一门科学。人类有30亿个碱基对，基因组学最终的目的就是弄清全部的基因序列。它是生物和医学的基础研究，在基因诊断、基因疗法、基因药物上起着重要作用，并且带动着一批高技术产业的发展。一般来说，基因组学最早是因为鉴定和测定基因序列的研究而兴起的，比如著名的人类基因组测序计划。随着越来越多的基因组得到测序，基因链锁图谱、物理图谱和转录图谱的建立和不断完善，现在的基因组学已经从研究基因序列转移到研究基因功能上来，成为功能基因组学，也叫做后基因组学。 基因组学目前常采用的技术有：以生物信息学为基础的基因功能预测和同源性分析比对；基因的敲除和敲入；基因沉默技术，利用反义RNA、核酸酶和小干扰RNA；分子标记技术进行多态性分析研究基因的时空表达差异；基因诱捕技术；基于高通量微阵列片段排列的基因芯片技术；人工染色体转导等等。 １９９９年１２月初英国的《自然》杂志报道了完成人２２号染色体ＤＮＡ核苷酸全序列测定的学术论文，这是世界首次提供的在一条完整染色体上的全部遗传信息。对此人类基因组研究的突破性进展，在生物科学界引起了极大的反响，它是最终完成人类基因组全序列测定的重要里程碑。 众所周知，人类基因组计划（ＨＧＰ）是当代生命科学一项伟大的科学工程，它奠定了２１世纪生命科学发展和现代医药生物技术 产业化的基础。其原计划用１５年时间完成人基因组３０亿碱基对全部序列测定。具体工作分为作图和序列测定两个部分。ＨＧＰ自１９９０年正式实施以来，工作进展甚速，１９９６年己基本完成遗传图、物理图的制作。遗传图的分辨率己精确到０．７５ＣＭ左右，物理图已定位了５２０００个ＳＴＳ；基因的鉴定，己测定有新的ＥＳＴ１８０万条，全长ｃＤＮＡ和转录图的工作进展甚速。１９９８年５月美国原ＴＩＧＥ公司的Ｇ．Ｖeｎｔｅｒ博士领衔与ＰＥ公司联合成立Ｃｅｌｅｒａ公司，提出将在２００１年完成人基因组全序列的测定，轰动了全世界。Venter不用物理图谱，转而依靠有序克隆，他认为可以采用鸟枪法对人类基因组进行测序，即先将人类基因组随即拆散并克隆，随后对克隆片段进行测序，最后依靠强大的计算机功能将片段进行拼接，最终获得人类基因组的全序列。美国政府的人类基因组计划就此修改原来计划，提出了１９９８至２００３年的新目标，要提前两年完成全序列测定，而且在２００１年要完成全部染色体的“工作草图”。当前的中心工作是序列测定，包括模式生物基因组的核苷酸序列。同时，更多的实验室正积极开展功能基因组和基因多态性研究。 我国的人类基因组研究正式启动于１９９４年国家自然科学基金资助的重大项目《中华民族基因组若干位点基因结构的研究》，然而，国家高技术发展计划（８６３计划）自１９８７年开始就注意资助研究基因组的有关技术。目前，基因组研究继续获国家自然科学基金、８６３计划以及地方政府等多种渠道的经费资助。１９９８年实 施的国家重大基础研究规划项目也投入了较大的经费，资助人类基因组学的研究；国内的企业家和投资者开始注视着这类有巨大开发潜力的项目。人类基因组序列和结构的工作草图已提前绘制完成。基因测序和差异工作完成后，下一步是找出所有基因的工作原理，从而增进人们对遗传因子、重要疾病的原因和治疗手段的新认识。有关基因发现将有助于揭示几乎所有的遗传因素，揭示多发性硬化症、常见癌症、高血压和衰老性痴呆等复杂而又常见疾病的病因。对疾病的理解建立在分子水平而不是仅对症状的描述，从而给疾病的治疗带到一个新的高水平上。我国实施人类基因组计划，是根据我国具有人群资源的优势，突出基因多样研究和疾病基因识别。 我国的人类基因组研究主要着重于疾病相关基因以及重要生物功能基因的结构和功能研究。近年来的主要进展有：遗传性疾病致病基因的研究取得突破性进展，夏家辉教授等首次发现神经性耳聋的致病基因ＧＪＢ３，并克隆到定位于１１号染色体的多发性外生性骨疣的致病基因；发现了肝癌相关基因的ｃＤＮＡ和确定了１７ｐ上肝癌相关确失区域的范围；定位了鼻咽癌在染色体上的杂合丢失区域；克隆到了若干白血病致病基因，并开展其结构与功能研究；应用微卫星标记，对原发性高血压、Ⅱ型糖尿病和精神病等多基因病患者及其家系或同胞对进行全基因组扫描，发现了一些与其发病相关的位点，并对其中的若干位点进行精细定位，还发现了与原发性高血压相关的新基因；从造血干／祖细胞、下丘脑—垂体—肾上腺轴系统、心血管系统、胎脑、胎干、睾丸等组织获得数万条新的ＥＳＴ，克隆了数百条 来自造血、内分泌、神经、心血管、生殖系统或与发育、分化以及信号传导有关新基因的全长ｃＤＮＡ；在建立西南、东北地区１２个少数民族及南、北方两个汉族人群永生细胞株库的基础上，开展了我国多民族基因组多样性的比