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他汀类药物预防冠心病临床获益[摘要] 通过对相关文献资料的搜集和总结，以探析他汀类药物（Statins）在冠心病（CHD）一、二级预防中临床获益的可能机制。Statins除了具有良好的调脂[特别是强效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]作用和安全性及耐受性外，由于Statins能阻断甲羟戊酸（MVA）的生物合成，因此还存在某些潜在的效应，可能正是Statins所具有的多重生物学效应（简称多效性）促成了CHD各级预防皆可临床获益。 [关键词] 他汀类药物；甲羟戊酸；多效性；冠心病；临床获益 [中图分类号] R541.4 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）07（a）-018-02 随着循证医学（EBM）进展，以降低血清胆固醇（TC）（尤其是LDL-C）水平为主要目标的调脂干预已成为冠心病（coronary heart disease，CHD）预防不可或缺的重要策略[1-2]，Statins不仅是目前降低LDL-C最有效的药物，而且在CHD预防的各个方面，Statins长期、积极干预皆可临床获益（如能明显降低CHD发病率、致残率和总死亡率等）。EBM证据表明，Statins临床获益的根基可能在于其对（冠状）动脉粥样硬化斑块（以下简称斑块）的稳定、逆转或消退作用，对斑块的稳定作用，可能更多地消除易损斑块，使急性冠脉综合征（ACS）患者获益；而对斑块的逆转或消退作用，可能更多地使稳定型CHD患者和无症状的“正常人群”获益[2]。研究发现和证实，Statins所产生的以下有益作用可能是使斑块稳定、逆转或消退以及抗血栓形成等的重要机制[3]。 1 改善血管内皮功能 血管内皮功能失调不仅是冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis,CAS）形成的前提条件和始动因素，也是构成CHD发生、发展的重要病理基础[4]。它可引起血管内皮的渗透性增加和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，使得单核细胞易于迁移，并伴有脂质的沉积和炎症因子的激活，以及易损斑块和血栓的形成等[5]。 研究表明，Statins具有多种改善血管内皮功能的机制：①通过显著降低LDL－C水平，减少脂质在内膜沉淀和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成，从而减轻对血管内皮细胞（VEC）的损伤。②调节血管内皮功能相关因子水平，通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表达和（或）增强eNOS的活性，从而使NO增多；还可抑制VEC中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活而增加NO的生物利用度；也可通过增加组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的表达，抑制内皮素-1（ET-1）的合成；还可通过抗氧化作用增加ET-1受体的密度和ET-1的清除。辛伐他汀等还可迅速激活VEC中的丝氨酸／苏氨酸激酶（Akt）（也称蛋白激酶B），从而导致eNOS磷酸化，增加其活性，促进NO生成。阿托伐他汀等还能发挥类似血管内皮生长因子（VEGF）的作用，促进损伤血管内皮的修复。主要是通过磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）旁路调节多个细胞周期调节基因，从而抑制内皮祖细胞（EPCS）衰老，促进EPCS增殖[6]。 2 抗炎作用 炎症反应贯穿了CAS整个过程，而且在导致斑块不稳定和ACS的发生中也起着至关重要的作用。现在证据最为充分的是Statins具有明确的抗炎作用，这可能是除了调脂作用外，Statins可产生较大的临床益处的重要机制[7]。 Statins抗炎作用可能有以下机制：①通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，进而降低了Rho蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子κB（NF-κB）减少，从而抑制了炎性因子的表达和降低了血清中炎性因子如C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMPs）、γ干扰素和白细胞介素-6（IL-6）等的水平。其中CRP不只是一个重要的炎性标志物，其自身还可能参与CAS过程，另外，CRP还与血栓形成和斑块的破裂有关[8]；IL-6在炎症反应中起核心调节作用，而且与CAS发生和发展相关，也是CHD一个重要危险因子；MMPs、γ干扰素等在斑块纤维帽的破裂过程中，也发挥了重要的作用。②血管内皮衍生的重要的血管舒张因子NO除了可以介导血管舒张，具有防止血小板黏附聚集、使血管内皮免受损害及抑制VSMC增殖和迁移等作用外，还具有阻止白细胞黏附浸润等作用。③普伐他汀等还可抑制血小板膜CD40配体（CD40L）和血浆可溶性CD40L（sCD40L）的表达，而发挥抗炎和抗血栓形成等作用。④还有证据表明，Statins能提高血清中白细胞介素-10（IL-10）浓度，而IL-10作为重要的抗炎因子之一，有助于抑制很多细胞炎症反应。 3 抗氧化作用 氧化应激（OS）与炎