以缝隙连接为靶点治疗心血管疾病展望.docVIP

以缝隙连接为靶点治疗心血管疾病展望中图分类号：R541 IL256.2 文献标识码：A 文章编号：1672―1349(2007)04―0342―03 心脏缝隙连接(gap junction，GJ)是由小同缝隙连接蛋白构成的介导心肌细胞间电化学信息交流的特殊通道，该通道具有亲水性、通透性高、低选择性、纵向阻抗低和保持开放状态等特性。缝隙连接是心肌细胞间电耦联的结构基础，它实现细胞间电信号和化学信号的通讯联系从而确保心脏牛理活动的协调性和同步性。近年来随着对其研究的深入，GJ心血管疾病的关系，尤其是GJ在心律失常发生中的作用正备受关注，以GJ为作用靶点治疗心血管疾病及开发抗心律失常新药成为当今心血管界具有潜力的研究热点。 1 缝隙连接的结构和分布 心肌细胞的GJ是指相邻心肌细胞膜通过相互紧密作用形成的一个特化区，该区富含特殊的离子通道簇[1]。GJ是心肌润盘处三种特殊结构之一，其中较大的呈环状的(GJ长轴0.67 um±0.32 um)直于人类心脏润盘的周边，而较小的GJ(长轴0.36±0.17um)位于闰盘中央[2]。每个GJ通道山来自相邻细胞膜上的两个“半通道”(hemichannel，也称为连接子，Connexon)组成。每个连接子由6个称为连接蛋白(COnnexin，Cx)的穿膜镶嵌蛋白亚单位围成六聚体中空结构，其中心孔径为1.5 nm，允许离子电流和分子量小于l kD[3]。Cx含4个高度保守的α螺旋状疏水性的跨膜片段(M1～M4)，由 2个胞外环(E1～E2)和1个胞内环(CL)相连。Cx的氨基末端(NT)和羧基末端(CT)位于M2和M3之间的细胞质内，并经亲水性的CL相连接。连接子可由单一的Cx组成同型连接子(homokmericconexon)，亦可由几种Cx组成异侧连接子(heteromericcnexon)。而一侧由同型连接子上与另一侧为异侧连接子构成的GJ通道称为单侧异型GJ通道。双侧连接子均由异侧连接子构成的(GJ通道则称为双侧异型GJ通道。从而，组成缝隙连接不同的GJ通道在细胞间的电传导、能量物质交换、功能调节等诸多方面均有差别。在细胞某些特定区域存在成簇分布的GJ，大约由40个GJ组合在一起形成一个圆斑状的致密区，称作斑(gap juntion plaque)。GJ斑的存在有利于特定心肌细胞功能的完成。不旧的细胞间、不同的组织及不同的个体，GJ通道的分布密度不均等。Cx家族是一个高度保守的家族，由一组高度同源的基因编码，哺乳动物Cx家族中有15个基因已被鉴定出来，它们主要在胞内环和羧基端的氮基排列顺序上存存差异，但是不同的Cx均具有共同结构特征。在心血管系统表达的Cx种类主要有Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46。窦房结的GJ小而稀疏，主要由Cx40和Cx45构成；房室结的GJ也较小主要由Cx45、Cx40、和少量Cx43构成；希氏束和浦肯野纤维的GJ最大，主要由Cx40构成，也含少量的Cx43和Cx45；心房肌的GJ较窦房结和房室结的GJ大一些，主要由Cx40、Cx43构成， 含少量的Cx37、Cx45、和Cx46；心室肌的GJ主要由Cx43构成，含少量Cx45、Cx40、Cx37[4].心脏的不同组织GJ的数量、大小、空间分布以及其主要构成Cx种类的不同，使心脏各组织的传导速度和传导模式各不相同，从而保证了心脏电活动的有序性。 2　缝隙连接的功能和特性 缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化、物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系，其主要功能是介导细胞间电化学信息的交换，确保不同类型肌细胞间电耦联与机械耦联得以正常进行，存心肌细胞中，这种耦联与离子流介导的动作电位的扩布有关，从而维持电活动与机械收缩、舒张功能的同步性。在异常收缩的心事肌细胞中，可见GJ的分布异常及主要成分Cx43表达水平的不均一性降低[5]。分布异常主要表现是可在缺血性心脏病病人的梗死边缘区心，室肌中观测到Cx43紊乱分布于细胞侧面[6]。通道介导第二信使等化学信息的交流，影响组织的分化、生长控制和稳定性。心脏各种Cx的正常表达和GJ准确调节是心脏正常分化生长的重要保证。Cx43基因突变或基因敲除小鼠会出现心脏畸形[7]提示Cx43构成的GJ有助于心脏正常发育。 3　缝隙连接的调节机制 缝隙连接的通道存在多种功能状态，例如开放状态、关闭状态，开放时间缩短或延长，开放损伤，通道电导发牛改变等[8]。GJ是一种动态结构．有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内pH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。大量的研究表明，很多因素及递质都对缝隙连接的中央通道功能有调节和影响作用。例如神经递质(异丙肾上腺素)、钙调蛋白、生长因子、前列腺素E等激素、三磷酸腺苷(ATP)、蛋白质磷酸化等。此外，