微囊藻毒素神经毒性及其及神经退行性疾病关系.docVIP

微囊藻毒素神经毒性及其及神经退行性疾病关系摘要：微囊藻毒素（Microcystins，MCs）是蓝藻产生的一类天然毒素，对肝、神经等多个器官具有毒性。中毒人群或动物表现出一系列的神经毒性症状，引起了越来越多研究学者的关注。同时MCs可以通过一种有机阴离子转运多肽，经血脑屏障转运至脑组织中进行分布和蓄积，造成神经系统发育异常，损害神经系统功能，并可能引发相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、帕金森病（Parkinsons disease，PD）的发生。一系列的蛋白质组学研究发现，MCs可能是通过影响脑组织中细胞骨架、氧化应激及能量代谢等方面对神经系统发育与功能产生一定的损伤。对MCs的神经毒性研究进展进行了概述，对其神经毒性作用机制进行了初步探讨，并对其进一步的研究提出了展望。 关键词：微囊藻毒素（Microcystins，MCs）；神经毒性；神经退行性疾病 中图分类号：R994.6 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）08-1743-06 自然界的水体中存在着许多蓝藻，它产生的特殊次级代谢产物微囊藻毒素（Microcystins，MCs）对于包括人类在内的许多生物都有一定的毒性作用。随着人类活动的加剧以及对水环境监管的缺乏，造成了全球范围内的水体污染，其中以水体富营养化最为严重。藻类水华现象的发生对于水生态环境产生了极大的危害。蓝藻在大量生长和死亡的同时，其有毒产物藻毒素也在水体中大量蓄积，从而对环境中的各种生物构成了威胁。 MCs对鱼类毒理效应的研究一般集中在行为学、组织病理学及各种生物化学指标的测定等方面，而且主要是对肝脏毒性的研究，并对其作用机制进行了一系列的假说验证。目前，利用模式生物斑马鱼的蛋白质组学进行分子机制的研究应用十分广泛[1，2]，利用蛋白质组学对斑马鱼的神经系统进行研究可以覆盖很多层面，对于研究MCs对神经系统的影响及作用机制具有十分深远的意义。 鉴于MCs的神经毒性作用及神经毒理越来越多地受到国内外环境毒理学领域的重视与关注，且越来越多的证据表明，MCs与人类常见的神经退行性疾病有着密切的联系。本文就近些年来国内外对MCs神经毒理及其与人类神经系统性疾病的关系的研究进展进行综述，并对其研究趋势及解决方法等做了进一步的探讨。 1 MCs神经毒性研究进展 1.1 MCs在脑部的蓄积及其神经毒性作用 MCs对生物体脑及神经系统具有毒性效应。早在1988年就发现MCs对幼鼠大脑具有毒性作用。巴西肾透析事件中，患者使用被 MCs污染的水透析后，很快出现神经系统症状为主的中毒现象。Cazenave等[3]发现MC-RR能使胡椒甲鲶脑中的LPO水平升高，由此他认为脑是受MC-RR影响比较大的器官。Phillips等[4]指出MCs可导致虹鳟出现脑脊膜和脊周血管充血，偶而可见小脑和大脑视区的神经元坏死。此外，MCs可导致鱼类的一些行为学上的异常，如不安、游动增多及失衡等[5，6]，这有可能是由于脑损伤引起的[7]，有可能与脑中微管相关蛋白状态异常有关。Feurstein等[8]研究发现小鼠完整脑细胞能够吸收MCs，且细胞活力及细胞内蛋白磷酸酶活性都受到了抑制。对鱼类和哺乳动物的研究表明MCs可以通过血脑屏障，并在脑组织中蓄积。综合各种现象及试验数据表明，MCs对神经系统确实具有一定的毒性作用。 1.2 MCs进入脑及神经系统的途径 研究MCs在动物体的分布及转运机制对于进一步探讨MCs对健康的损伤机制奠定了一定的基础。对鱼类的研究发现MCs主要是通过鳃和肠道吸收的，而且在脑组织中也发现了一定量的MCs累积，说明MCs可以通过血液运输穿透血脑屏障进入到脑组织中[9]。巴西肾透析事件中被MCs污染的水透析的病人出现的一系列神经性症状表明MCs可在脑中蓄积。人体中存在着血脑屏障和血液—脑脊液屏障，这两个屏障能够有效地阻止血液中的有害物质进入大脑从而对大脑起到一定的保护作用，毒素要进入大脑发挥其毒性效应，就必须要通过这两种屏障。 MCs是最为常见的环肽类蓝藻毒素，相对分子质量为900～1 100，目前已知的有80多个不同的亚型，其结构和分子大小决定了MCs不易通过简单的被动运输方式通过细胞膜，只能依靠多特异性有机阴离子转运多肽（Organic anion transporting polypptide，OATP）通过主动运输转运至细胞内[10]。这种转运机制最初是通过爪蟾卵母细胞表达体系加以确定的。 OATPs在很多器官及血脑屏障中都有分布。在已有研究的OATPs中，大鼠的Oatp1b2，人的OATP1B1、1B3及1A2可以有效地对MCs进行转运[11]。Oatp1b2、OATP1B1及OA