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* 上海医工院 上海交大药学院 * eglumetad（LY-354740） 治疗广泛性焦虑症与辅助戒烟的II期临床。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 第二组mGluRs与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸3’,5’-环状腺苷（cAMP）的生成，发挥中枢抑制作用。 体外试验表明，本品是第二组mGluRs的高效激动剂（EC50为0.055μM），但对其他谷氨酸受体在100μM高浓度也无活性，表现出高选择性。 在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 药效学与药动学 本品是苯二氮卓受体ω1亚型的选择性强效激动剂，可异位增强ω1受体介导的抑制作用。 口服给药后，本品（ED50 = 2.7 mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50 = 24.6 mg/kg）与扎来普隆（ED50 =6.1 mg/kg）的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）逆转。 本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 新型镇静催眠药的研究进展 褪黑激素(Melatonin)是松果体生物合成与分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。 褪黑激素受体有MT1、MT2和MT3三种亚型。MT1受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。 按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(仅10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。 目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性MT1激动剂。 * 上海医工院 上海交大药学院 * ramelteon (TAK-375) ramelteon是日本武田公司发现的MT1受体激动剂,正在进行治疗失眠与昼夜节律障碍的III期临床试验。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 25 26 28 27 首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。SAR表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并[5,4-b]呋喃类化合物是其中作用最强的选择性MT1受体激动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 构效关系研究 ramelteon是S构型的单一对映异构体，对MT1的亲合力比R构型的对映异构体强500多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。 ramelteon对MT1具有极高亲合力（Ki为13.8pM），而对田鼠MT3亲合力很低（Ki为2.6μM），选择性达19万倍；褪黑激素的选择性为335倍。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 焦虑障碍5种主要类型 广泛性焦虑症 (general anxiety disorder，GAD) 强迫症 (obsessive-compulsive disorder，OCD) 惊恐症(panic disorder，PD) 社会焦虑症(social anxiety disorder，SAD或称social phobia) 创伤后压力综合征(posttraumatic stress disorder，PTSD) 抗焦虑药 (Anxiolytics) * 上海医工院 上海交大药学院 * 抗焦虑药的发展历程 20世纪60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼与苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SAD有特效，对其他药物无效的OCD、PD和PTSD也有效。 三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对PD和OCD有显著疗效，丙米嗪对GAD疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解PTSD的某些症状。 缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 抗焦虑药的发展历程 随着20世纪60年代氯氮卓与地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。 1986年，5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。 1988年，第一个选择性SSRIs氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得SSRIs在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 苯二氮卓类抗焦虑药（Benzodiazepines） 由于非选择性地作用于GABAA受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松与抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。 苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和/或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。 * 上海医工院 上海交大药学院 * 主要的苯二氮卓类