血管紧张素阻滞剂抑增殖效应对急性肾损伤肾小管再生修复的作用.pdfVIP

I 目 录 中文摘要…………………………………………………………………………1 英文摘要…………………………………………………………………………3 正 文…………………………………………………………………………6 引言…………………………………………………………………………6 材料和方法…………………………………………………………………7 结果…………………………………………………………………………14 讨论…………………………………………………………………………24 结 论…………………………………………………………………………31 参考文献…………………………………………………………………………32 致 谢…………………………………………………………………………37 综 述…………………………………………………………………………38 II 血管紧张素阻滞剂抑增殖效应对急性肾损伤 肾小管再生修复的影响 摘 要 背景与目的：自从以血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI ）及血管紧张素受体 阻滞剂 （ARB ）为代表的血管紧张素阻滞剂应用于临床以来，多数的研究关注其 脏器保护作用，但是随着临床应用的广泛深入和药物临床使用时间的延长，一些 临床试验及循证医学结果发现血管紧张素阻滞剂在治疗有肾损伤诱因的基础病 过程中可并发急性肾损伤，多数研究认为降压效应导致的肾血液灌注降低是其主 要原因，对血管紧张素阻滞剂抑增殖效应是否参与诱发肾损伤的发生关注不足。 本研究构建庆大霉素诱导急性肾损伤大鼠模型，以血管紧张素阻滞剂干预，并以 β 受体阻滞剂作为对照，通过检测血肌酐、尿素及肾组织病理改变观察其对肾脏 功能的影响，通过监测血压观察血管紧张素阻滞剂对血流动力学的影响，免疫化 学染色法检测肾组织细胞增殖情况，同时测定血浆血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）浓度 及肾组织血管紧张素1 型受体 （AT1R ）及血管紧张素2 型受体 （AT2R ）表达以 探讨血管紧张素阻滞剂诱发急性肾损伤的机制，以期对于临床安全应用提供理论 依据。 方法：成年SD 大鼠以庆大霉素腹腔注射，构建急性肾小管损伤模型。随机 分为正常组、单纯庆大霉素组、美托洛尔组、福辛普利组、缬沙坦组、福辛普利 +缬沙坦组，每组在1 周、2 周、4 周各取8 只大鼠测定尾动脉压，处死后采集血 液及肾组织标本，测定血清肌酐、尿素值及血浆血管紧张素Ⅱ浓度， 肾组织切 片HE 染色观察肾脏病理改变，免疫组化染色检测细胞增殖核抗原PCNA 表达， Real-time PCR 方法检测肾组织AT1R 、AT2R 的mRNA 的表达。 结果：(1) 尾动脉血压检测显示第1 周单纯庆大霉素组较正常组及其他模型 组明显升高（P0.05 ），其余各时间点各组间血压变化差异无统计学意义；(2) 血 肌酐显示第1、2 周各模型组较正常组升高显著（P0.05 ），第4 周后各模型组 肌酐值降至正常；(3) 血尿素氮结果显示第1 周、第2 周各模型组较正常组明显 升高（P0.05 ），第4 周缬沙坦组、福辛普利组及福辛普利+缬沙坦组较正常组 1 及美托洛尔组仍有增高 （P0.05 ）；(4) Ang Ⅱ水平第1 周、第2 周单纯庆大霉素 组、美托洛尔组及缬沙坦组即明显高于其它组别（P0.05 ），至第4 周恢复至正 常水平；福辛普利组与福辛普利+缬沙坦组在第1 周及第2 周无明显变化，至第 4 周福辛普利+缬沙坦组较其他组别明显降低（P0.05 ）；(5) HE 染色显示血管 紧张素阻滞剂干预各组对比单纯庆大霉素组和美托洛尔组初期病理损伤严重，恢 复期结构形态恢复延缓；(6) PCNA 免疫组化结果显示第1 周和第2 周各模型组 PCNA 表达相比正常组明显升高 （P0.05 ），血管紧张素干预各组PCNA 增殖指 数明显低于单纯庆大霉素组和美托洛尔组 （P0.05 ），而第4 周的表达增高 （P0.05 ）；(7)第1 周各模型组AT1R mRNA 和AT2R mRNA 表达相比正常组 均明显升高（P0.05 ）；第2 周单纯庆大霉素组、美托洛尔组、福辛普利组的 AT