Liguzinediol先导物的发现及正性肌力活性的分析研究.pdfVIP

摘 要 wallichiiFranch)分 ‘川芎嗪(Ligustrazine，lig)是从伞形科藁本属植物川芎(1igusticum 离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究， 川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多 种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量 川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、+叫d‰等指标．但由于它分子中的甲 基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生 物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文rX)tl芎嗪为先导 物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力 乙酰氧基甲基．3，6．三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等 不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物． 本文主要内容分为以下几部分 一、川芎嗪衍生物的合成 四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2．乙酰氧基甲基．3，5，6．三甲基吡嗪、2，5．二乙酰氧基甲基 羟甲基．3，6．二甲基吡嗪)，最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6．三甲基吡嗪一2．丁二酸甲酯． 电子轰击质谱(MS)确证． 二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选 通过正常大鼠离体心脏Langendorff灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的 ．3,6．三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2．羟甲基．3，5，6．三甲基吡嗪导致心律失常． 三、liguzinediol的工艺优化及放大试验研究 对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N’．二氧．2，3，5，6．四甲基 吡嗪时，反应温度98C，反应时间12h较佳；合成2，5．二乙酰氧甲基．3，6一二甲基吡嗪时， 反应温度100。C，反应时间4h较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。 四、liguzinediol的药效学研究 通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股 5、10、20 动力学的影响，结果显示liguzinediol mg·k91均能显著增加LVSP、+如总k， 明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。 五、liguzinediol的急性毒性试验研究 1．59219／kg，雄性小鼠的LD50为1．69229／kg。 六、liguzinediol的作用机制初探 对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与【广型钙通道有关。 关键词：川芎嗪；川芎嗪衍生物；liguzinediol；正性肌力作用；机制 Abstract allaminesalkaloidmonomerextractedfrom Ligustrazine(tetramethylpyrazine)is has isallactive of whichvarious activities ligusticum．It componentligusticum pharmacologic suchasvasodilation,antiplateletaggregation，preventing action， cerebral moisture of improvingischemia,increasingcoronaryperfusionflow,reducingcapacity on besidesitcan