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成纤维细胞生长因子概论FGF是英文f1ibroblast growthfactor的简称，中文就是成纤维细胞生长因子。20 世纪30 年代,人们发现大脑和垂体的组织提取物中存在一种能促进成纤维细胞生长的活性物质,到70 年代才被分离提纯。鉴于这种物质的作用,被命名为成纤维细胞生长因子。后来,在多种器官组织中发现这类因子,因而又被称为眼来源生长因子、脑来源生长因子和肝素结合性生长因子等。它是一类具有广泛生物学活性的肽类物质，是多能信号分子，具有参与细胞增殖、分化和游走等功能。FGF能影响多种细胞的生长、分化及功能，如血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、神经元、星形胶质细胞、卵泡粒层细胞等，因此具有很强的促细胞生长作用和广泛的生物学作用。FGF是重要的有丝分裂促进因子，是形态发生和分化的诱导因子，在正常生理和病理过程中参与生长发育和组织损伤的修复过程。FGF 在人发育的各个时期大量表达，在体内和体外均具有活性，参与血管新生、促有丝分裂、细胞分化、细胞迁移、组织创伤修复等。大部分FGF 通过结合细胞表面的磷酸激酶FGF 受体发挥生物学功能，FGF 可以与肝素和硫酸肝素糖蛋白（HSPG）结合，这种结合能增强FGF 和受体的结合作用。　FGF 的种类迄今共鉴定出23 种人或鼠FGFs ,但是人FGF15 和小鼠FGF19 尚未被证实。FGFs不仅存在于脊椎动物体内,也存在于无脊椎动物体内,其含有2个大的内含子序列,2个内含子将功能区分为3外显子区域,这也是FGF家族因子的特征之一。但FGF11～14 的翻译区域是由5 个外显子构成的,FGFs 基因翻译区域的大小约5～100 kb 。FGFs 是由150～200 个氨基酸组成的多肽,相互之间的氨基酸序列有20 %～50 %是相同的,其中心区域有大约120 个氨基酸序列存在高度的同源性(50 %～70 %)。多数FGFs (FGF3～8、10、15、17～19、21～23) 的N 末端具有典型的信号序列分泌蛋白。然而FGF19、FGF16 和FGF20 虽然没有明确的信号序列,但能高效地分泌到细胞外。FGF1 和FGF2 也缺乏信号序列和正常的分泌途径,却能出现在胞外基质,推测两者可能来自受伤的细胞,或者通过与内质网- 高尔基体通路不同的细胞脱颗粒机制进行释放。此外,FGF11～14 没有信号序列,认为这些FGFs 被储留在胞内。FGF 的旁分泌家族包括FGF1 和FGF2；FGF3、FGF7、FGF10 和FGF22；FGF4，FGF5 和FGF6；FGF8、FGF17 和FGF18；FGF9、FGF16 和FGF20。由于FGF家族成员之间的氨基酸序列有25％～50％的同源性，分子结构有一定的共性，故FGF不同分子之间的生物学效应既有相似性，又有各自的特点。　FGFs 作用机理FGF 主要通过和靶细胞膜表面受体结合发挥其生物学功能的,且FGF 受体几乎存在于体内所有组织,其在正常的效应细胞的特异性受体为单链多肽类分子,受体分子量因效应细胞不同而有一定差别(110～150kDa)。FGF 受体有五种即FGFR1～5,可将其分为两类:一类是亲合力较高的受体,分子量为125～156KDa,属酪氨酸蛋白激酶型受体；另一类为亲合力较低的受体，即肝素样受体，Kd 值为2×10-9mol/L。FGF 家族成员可以相互竞争对方的受体，以FGF1、FGF2 为例，两型FGF 均可与分子量为145KDa 和125KDa 的受体发挥作用，只是FGF1 与125KDa 受体亲和力较高，而FGF2 与145KDa 受体亲和力较高。凝集素可抑制FGF 与受体的结合，因此推测FGF 受体可能含有N2 酰葡萄糖胺和半乳糖残基。与其它多肽类受体结构相似，FGFR 主要由三部分构成：细胞内的酪氨酸蛋白激酶活性结构域、疏水氨基酸组成的跨膜结构域以及细胞外3 个免疫球蛋白样重复序列组成的配体结合域。FGF受体胞外区含有3个免疫球蛋白结合位点类似区，即Ig 样结构域分别称为LoopI、II、III,LoopIII 主要决定配体的结合特异性。对于FGFR1～3, 由于LoopIII 的不同而形成FGFRIIIb、FGFRIIIc, LoopI 与LoopII 结构域之间存在一个由保守的酸性氨基酸残基组成的酸性氨基酸盒，受体结构如图1。LoopIII 有两个选择性剪切外显子IIIb 与IIIc 编码其C 端,IIIb主要在内皮层细胞转录效率较高，而IIIc 主要在表皮层细胞转录效率较高。FGF1、FGF7 及FGF10 主要与FGFRIIIb 结合,并在组织器官的形成中发挥重要作用；而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8 和FGF9 则特异性激活FGFR2-Ⅲc，这种结合的特异性与硫酸乙酰肝素和细胞膜环境关系较密切。