内皮素受体拮抗剂对糖尿病视网膜病变影响.pdfVIP

温州医学院硕士学位论文 学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已 经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已 在文中作了明确说明并表示谢意。 彼哥 作者签名： 日期．一哆¨口 关于学位论文使用授权声明 本人完全了解温州医学院有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将 学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权 将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇 编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 日期． 呻．_fI．朋 日期． ＼ 学位论文作者签名：板酋 导师签名：睁F—／1 第25页共25页 温州医学院硕士学位论文 -●一，‘!!， 刖吾 糖尿病视网膜病变(diabetic 要表现，属于糖尿病的严重并发症之一。据文献报道，经济发达国家DR致盲已 经位居致盲性眼病的前列，据世界卫生组织报道，1995年全世界有糖尿病患者 1-25亿，预测至2025年将增至2．99亿n’。在我国，随着经济的发展和生活水 平的提高，糖尿病的患病率正迅速升高。据1995年全国较大范围的糖尿病流行 病学调查结果显示，糖尿病患病率已上升为3．2％。DR发病率随糖尿病病程的发 展而增加，5年内DR发生率为44．4％，7年后为56％，15年后可高达80％。所以 DR的预防和治疗是防盲治盲工作的重要内容，也是巨大挑战汜’。 DR的发病机制比较复杂，其发生发展是多因素协同作用的结果，可能主要 与以下因素相关：非酶糖基化终产物大量堆积、多元醇通路的开放、DAG-PKC信 号传导通路的激活、自由基活性和抗氧化状态的增加、细胞因子的高表达以及血 管活性肽的参与等密切相关。血管活性肽包括内皮素、一氧化氮(N0)、肾素一血 管紧张素系统以及尾加压素II等协一’6’。目前糖尿病并发症对症治疗药物主要包 括醛糖还原酶抑制剂、糖基化终产物抑制剂、抗氧剂以及血管紧张素转化酶抑制 剂哺1。：大量研究证明血管活性肽亦可参与DR的发病机制，并且其重要性已受到 广泛重视。近年来，大量研究表明内皮素受体拮抗剂有望为糖尿病并发症治疗开 辟新的途径¨’8’。 目前已明确其化学结构，分子内含有2个二硫键，分别位于1和5，3和1l之间。 激活的ET与其受体结合而发挥作用，在哺乳动物中，内皮素主要存在两种受体： 其缩血管作用是通过ETA和ETB2受体介导的，而ETBl受体介导血管舒张作用。 内皮素受体拮抗剂有BQl23为代表的肽类分子，在体内代谢快，口服生物利用度 低，限制了它们的临床应用。因此非肽类E，I受体拮抗剂取得重要进展，已被FDA 批准上市的非肽类非选择性ET受体阻滞剂波生坦(bosentan)目前已成为治疗 肺动脉高压的一线药物¨h屹’。 国外许多研究表明内皮素受体拮抗剂在糖尿病并发症的治疗中发挥一定作 果治疗组Ⅳ型胶原和肾小球纤维蛋白的表达正常，尿蛋白的含量明显下降，而未 治疗组Ⅳ型胶原和肾小球纤维蛋白的表达明显增加，证明了ET受体阻滞剂对糖 尿病肾病的治疗作用。Ding“钔等用细胞膜片钳技术研究了糖尿病小鼠的心室细 第3页共25页 温州医学院硕士学位论文 胞，结果显示ET受体阻滞剂(波生坦)通过逆转糖尿病患者小鼠的高ErII—l水平 在电生理方面引起的心室动作电位的延长和钾离子外流的减少，使心肌收缩恢复 正常和稳定心电流，对糖尿病患者的心脏有一定的保护作用。Chichorron”等也 发现选择性的ETB受体阻滞剂A192621能使三叉神经疼痛模型小