阿德福韦酯抗病毒探究进展.docVIP

阿德福韦酯抗病毒探究进展作者单位：264001 山东省烟台市传染病医院 WHO报道全世界约有 20 亿人曾感染过乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），35 亿人成为 HBV感染者。每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国属HBV感染高流行区，虽然乙型肝炎疫苗的普及应用，一般人群的HBsAg阳性率已经有所下降，但流行区域约占人口的10%为乙肝病毒感染者，其中的 25%进入慢性肝病阶段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌。 因为HBV是慢性HBV感染者发生肝硬化、肝癌的首要因素，所以，世界各国的慢性乙型肝炎治疗指南或共识均提出了抗病毒治疗是乙肝治疗的关键[1]，而通过有效的抗乙肝病毒治疗，可打断或延缓这慢性肝病向肝硬化肝癌发展一进程。目前我国上市的抗 HBV 药物主要有两大类： 一类为干扰素，另一类是核苷（酸）类似物。核苷类抗HBV 药，包括拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦（adefovir，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV） 及替比夫定（telbivudine，LDT）。 1 作用机制 阿德福韦酯是阿德福韦的亲脂性口服前体， 肠道吸收率和生物利用度都较高，口服后在非特异性酯酶水解作用下迅速转化为阿德福韦。阿德福韦是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，在体内进一步转化为有活性的双磷酸阿德福韦而起抗病毒作用。双磷酸阿德福韦一方面可以整合至肝炎病毒 DNA链后终止其链的延长，使DNA复制终止；另一方面双磷酸阿德福韦与DNA聚合酶的自然底物脱氧腺苷三磷酸结构相似，产生竞争作用，从而抑制HBV DNA聚合酶活性，抑制病毒复制[2]。 ADV 对 HBVDNA 复制有明显的抑制作用，并且对 HBeAg 阳性、阴性、特别是对 LAM 耐药（LAMR） 的 CHB 患者的疗效显著，且耐药突变率较低，尤其适合于需长期用药或已发生 LAMR 者。 2 ADV 临床应用 研究显示，ADV 10 mg/d抗病毒应答不理想的患者，可能由于治疗剂量偏低。提高 ADV 的治疗剂量至 20 mg/d，对于 LAMR的HBV 患者及 10 mg/d ADV 治疗效果不理想的患者仍是有效与安全的[3]。 LAM可抑制HBV的逆转录酶和病毒聚合酶，有效阻止病毒核酸的合成。LAM疗效较好，不良反应少，大部分患者对其耐受性好。但是随着用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例明显增高，1年耐药率即达20%，5年耐药率更是高达70%，其临床的长期应用逐渐受到限制。选择临床耐药率低的抗病毒药物势在必行。宋闽宁等[4]观察了阿德福韦酯治疗108例慢性乙型肝炎长达 3 年的临床研究与耐药分析，他们将观察病例分为 HBeAg 阳性及 HBeAg 阴性组。HBVDNA 阴转率及 HBeAg 转阴及抗HBe 阳转率两组均于治疗 48 周时达顶峰。HBVDNA 转阴率在 HBeAg 阳性及HBeAg 阴性组分别为 706%、77、7%，HBeAg 转阴及抗 HBe 阳转率呈逐年上升，144 周时达 375%/250%。ALT 复常率均在 24 周时达顶峰。认为阿德福韦治疗慢性乙肝，不论HBeAg是否阳性都有很好的疗效，而其耐药率不足2%。 对于抗病毒治疗，目前的共识认为对于耐药或应答不佳的患者联合治疗优于换用单一药物治疗。选择用于联合治疗的药物应有更强的抑制病毒复制的疗效，更低的耐药发生率，良好的安全性以及适宜的经济负担。临床研究证实对LAM耐药或应答不佳的患者加用ADV是最佳的优化治疗。 阿德福韦酯在体内及体外对耐 LAM 的 HBV 及野生型HBV 都具有良好的活性。万学发等[5]观察了60例阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗耐药性慢性乙型肝炎（YMDD变异）的临床疗效，他们将拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者60例分A组30例（阿德福韦酯10 mg 1次/d；拉米夫定100 mg 1次/d连续72周），B组30例（单用阿德福韦酯，方法剂量同A组）；动态观察患者血清HBV DNA、HBeAg/HBeAb和肝功能变化。结果发现A组HBV DNA阴转率在12、24、48、72周时分别为367%、433%、533%、767%；B组分别为333%、467%、633%、567%，但两组之间比较在72周时差异有统计学意义（χ2=2297，P005）；A组HBeA阴转率在72周时A组明显高于B组（χ2=1534，P005）；A，B两组ALT复常率比较在12周时A组明显高于B组（χ2=2703，P005）。提示阿德福韦酯单用或与拉米夫定联合使用，对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者均有良好的治疗作用，而其联合用药效果更好。 白浪等观察了阿德福韦酯联合拉米夫定治疗阿德福韦酯