脑缺血缺氧预适应相关蛋白质及其功能研究进展.doc

脑缺血/缺氧预适应相关蛋白质及其功能研究进展 刘莉莉 综述 牛敬忠 审校 【关键词】 缺血/缺氧预适应；脑；蛋白质 【中图分类号】 R743.3 【文章标示码】 A 【文章编号】 Research advance of brain ischemia/hypoxia preconditioning related protein and its function LIU Li-li, NIU Jing-zhong, [Keywords] ischemia/hypoxia；preconditioning； brain；protein 脑缺血/缺氧预适应(ischemia/hypoxia preconditioning，I/HPC)是指1次或多次短暂、非致死性缺血/缺氧刺激后，神经组织获得的对随后严重缺血/缺氧损伤的防御和保护作用，随着其机制的不断阐明，I/HPC将对未来临床治疗具有重要的指导意义。脑I/HPC提示机体启动了内源性保护机制，越来越多研究发现多种蛋白质参与脑I/HPC，如低氧诱导因子-1（hypoxic inducible factor, HIF-1）、热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）、促红细胞生成素（erythropoietin, Epo）、神经生长因子诱导A基因（nerve growth factor induced A gene, NGFI-A）、Bcl-2家族等，这些蛋白质具有各自功能，将是今后临床药物治疗的靶点。故本文就上述相关蛋白质及其功能在脑I/HPC中的作用作一综述。 一 HIF-1 HIF自1992被Semenza发现以来，作为一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，广泛分布在组织和细胞中，是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HIF-1β组成的异二聚体，具有DNA结合活性。在非低氧条件下HIF-1α可很快被降解，而在低氧条件下这种降解被抑制而导致HIF-1α 的聚集。Srinivas等[1]证明缺氧信号转录中的氧化还原反应直接发生于HIF-1α亚单位的铁离子中心，即HIF-1α自身作为氧感受器，缺氧时构型发生变化而活化。HIF-1β不受低氧的诱导，其作用可能与HIF-1的稳定性及二聚体化引起的活性构想转录有关。大量实验研究表明HIF-1在I/HPC中起到重要的作用。Bergeron等[]通过对新生大鼠脑氧预处理3?h发现，氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β的表达水平。 h给与正常压力缺氧3?h，可迅速提高HIF的含量及其靶基因Epo、VEGF、Inos、糖酵解酶的mRNA水平；持续6?h缺氧，24?h后可上调Epo和VEGF在蛋白水平上的表达。Prass[4]等在研究缺氧预处理对脑组织缺血再灌注影响时，同样发现与对照组相比不仅梗死的体积减少，其核内的HIF-1、Epo、VEGFmRNA及其蛋白表达水平也相应提高。大鼠经HIF-1诱导剂氯化钴CoCl2预处理24 h后缺血缺氧较对照组发挥75 %的脑保护作用。Hanze等[5]采用RNA干扰技术，抑制HIF-1α的表达，发现缺氧后脑保护功能下降。Lefer DJ、Kietzmann T等[6-7]认为HIF-1参与缺氧预适应主要是通过与缺氧诱导基因启动子中的缺氧反应元件(Hypoxia response element, HRE)结合进而调控他们的表达，如Epo、糖酵解酶和血管内皮生长因子等基因启动子中的HRE。 二 HSPs HSPs又称应激蛋白(SP)是机体细胞在一些应激原如环境高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等条件诱导下发生热休克反应激活HSP基因,高效表达、高度保守的一组应激蛋白对机体免受应激因素的损害具有重要作用。热休克蛋白按分子量的大小以及同源水平可分为HSP90、HSP70、小分子HSP及泛素4个家族HSP70、HSP27在I/HPC中发挥重要作用。HSP70具有保护脑细胞增加脑对缺氧的耐受性抵抗进一步致死损伤的作用[]。 在短暂非致死性脑缺血缺氧后，受损细胞的变性蛋白可以诱导HSP70的合成，同时也获得暂时的对随后致死性缺血性损伤的耐受[]。其机制可能为HSP70发挥分子伴侣的作用，与新生、未折叠、错折叠或聚集的蛋白质相结合使某些蛋白质聚集物解离加速正确的肽链折叠和重折叠维持某些肽链的伸展状态以利其跨膜转位在线粒体、内质网等不同的区域内发挥作用同时还促进某些变性蛋白的降解和清除重新激活某些酶的作用以维护细胞的功能和生存[]。HSP70合成增加能减轻细胞凋亡阻止细胞开启自杀途径而HSP70抑制剂能促使细胞凋亡，其机制可能与HSP70可以通过对凋亡具有抑制作用的p53，bcl-2等基因来参