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胃黏膜肠化生逆转性问题的探讨 李凯 郑丰杰 冯长龙 洪原淑 （上海中医药大学，上海 200032） 摘要胃黏膜肠化生作为胃癌前病变，与胃癌的发病密切联系。关于肠化生是否具有逆转性，目前尚有争议。但来自流行病学的证据显示，经过长期随访研究，肠化生可以逆转，但改变程度较小。除HP感染外，维生素C缺乏、胃酸减少和/或胆汁返流等亦是其发病因素。肠化生的发病机制尚处于探索阶段，HP毒力因子、肠道特异性转录因子、微卫星不稳定性等均参与其发病环节，但尚不能肯定肠化生是由干细胞突变引起的胃上皮细胞表型的改变。肠化生在诊断上存在诸多困难，审慎的内镜下观察以及正确的取检部位尤为重要。单独根除HP似乎不足以逆转肠化生，联合应用其他化学阻断剂可能是一条新的治疗途径。 关键词胃黏膜肠化生胃癌前病变胃癌逆转性 由于胃黏膜肠化生（intestinal metaplasia, IM）作为胃癌的独立危险因素，参与慢性胃炎腺体萎缩肠化生不典型增生至胃癌（肠型）发生的多步骤演化过程，与胃癌的发病密切相关。因此，对于胃黏膜肠化生逆转性问题的研究具有重要的现实意义。目前，国内外学者在此方面做了大量的研究工作，本文力图从多角度对胃黏膜肠化生的逆转性问题作一探讨。 1 研究胃黏膜肠化生逆转性问题的重要性 1.1 对于胃黏膜肠化生的防治意义 组织转化，亦称为化生，是指一种分化成熟的细胞类型转变为另一种分化成熟的细胞类型，它是机体组织对环境刺激所进行的一种适应性改变。依据胚胎学发生行为，在特定的条件下，这种转化是可以逆转或清除的，因而具有潜在的可逆性[1]。那么，胃黏膜肠化生是否也具有逆转性呢？对于此问题的回答具有重要的意义—如果肠化生可以逆转，那么就有可能进行治疗干预；如果肠化生不具可逆性，则今后努力的方向只能转向预防。然而，在致力于解决肠化生是否具有逆转性这一问题的同时，又引发出两个重要问题：一是肠化生的发病机制如何？以及干预治疗能否阻断或逆转其发病进程；二是现有医疗水平能否对不同程度的肠化生作出正确诊断和监测（具体内容详见后文）。 1.2对于胃癌的防治意义 流行病学研究证实，胃黏膜肠化生具有高致癌风险，因此被视作胃癌前病变。在中国进行的一项调查显示，肠化生的发病率在胃癌高发省份要比低发省份高得多[2]。日本利用胃癌风险指数评估胃癌前病变与胃癌的发生关系时得出结论，肠化生是肠型胃癌发生的唯一条件[3]。一项长期研究指出，HP感染、重度萎缩性胃炎、胃体为主的胃炎以及肠化生是胃癌的高发因素[4]。因此，如果肠化生可以逆转，无疑对于降低胃癌的发病率有实质性益处。 2 胃黏膜肠化生发病学的研究 2.1 HP感染和肠化生 胃黏膜可发生不同类型的组织转化，其中以肠化生最为常见。目前认为，HP感染是胃黏膜肠化生的最主要病因。两个重要的研究为此提供了流行病学依据。一项为期10年的随访研究显示，在35例HP感染患者中，最终有46％的患者出现肠化生。而与此同时，无HP感染的对照组中，未观察到有肠化生的发生[4]。另一项对2455例大规模样本研究显示，43.1的HP阳性患者出现肠化生，而HP阴性患者中肠化生的发病率只有6.2％[5]。 由于HP感染与萎缩性胃炎和肠化生（二者都被称为胃癌前病变）的发病密切相关，因此有学者得出一种结论，即在胃癌前病变发病率高的地区，早期胃癌的发病风险也随之增加[6]。另一项旨在针对家族胃癌发病风险的研究显示，胃癌一级亲属尤其是伴有HP感染者的肠化生发病率明显增高[7]。然而，肠化生的发病最可能是由HP感染与其他致病因素的协同作用所致[5]。 2.2 其他致病因素： 维生素C缺乏、胆汁反流、吸烟等也被视为肠化生的发病因素[8]。此外，胃腺体萎缩、HP长期定植引起的胃酸减少，以及具有损伤DNA作用的亚硝酸盐，也被认为参与肠化生的发病过程。 欧洲进行的一项研究显示，具有肠化生的患者其胃液样本中的HP数量和亚硝酸盐含量显著增高，其胃液PH值大于6[9]。胃酸减少在肠化生的发病中亦有一定的作用。一项利用辐射诱导肠化生的动物实验显示，随着胃液PH值的降低，肠化生逐渐出现逆转[10]。胆汁反流也是促进肠化生发生的一个重要因素。胆汁反流并HP感染的动物模型能够促进胃体黏膜环氧合酶2（COX-2）的表达。而当增加胆汁反流量后发现，胃体黏膜所表达的COX-2参与胃窦黏膜的细胞增生、萎缩和肠化生[11]。Sung等[12]也证实，无论胃癌前病变还是胃癌都存在COX-2的过度表达。在成功根除HP治疗一年后随访发现，COX-2的表达下调，但肠化生并未得到逆转。 3 胃黏膜肠化生的发病机制研究 3.1 HP毒力因子的致病作用 近年来研究证明，HP与宿主的基因变异能够诱导肠化生的产生。意大利一项研究证明，肠化生的发病与HP产生的cagA、功能性oipA和IL-1RN 2等位基因有关[