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ABC转运子G亚族及人类疾病 　【关键词】 ABC转运子G亚族 胆固醇运输 脂类运输 阿尔茨海默氏症 心血管疾病 众所周知，胆固醇代谢与很多疾病有关，如：心血管疾病(包括动脉粥样硬化型心血管病)，家族性高胆固醇血症，高脂血症，肾病综合征，糖尿病，黄色瘤病，牛皮癣，冠心病，高血压，阿尔茨海默氏症等等。 细胞内胆固醇的流出过程是一个极为复杂的过程，有多种基因参与，形成一个十分复杂的调控网络。研究表明，ABC转运子G亚族在胆固醇及磷脂转运中发挥重要作用，并有可能参与阿尔茨海默氏症与动脉粥样硬化型心血管病的形成通路。本文针对ABC转运子G亚族成员目前的研究进展进行了综述，并讨论了关于ABC转运子G亚族成员研究的未来发展趋势。 1 ABC转运子G亚族概述 人类基因组共包含48个具有转录活性的ABC转运子基因。根据结构域构成和氨基酸同源性，ABC 转运子可分为7个亚族：ABCA～ABCG。ABC转运子能结合ATP并利用它作为能源，跨膜转运许多分子，如离子、氨基酸、蛋白质、糖类、磷脂和药物等。真核生物ABC转运子G亚族以典型的半转运子的形式存在。半转运子由1个跨膜结构域(transmembrane domain, TMD)和1个核苷酸结合结构域(nucleotide binding domain, NBD)组成。每个TMD 由6个α螺旋构成，NBD位于细胞内，包含3个保守结构域： Walker A，Walker B 和特征基序C (图1)。ABC转运子G亚族共有5个成员：ABCG1， ABCG2，ABCG4，ABCG5 和ABCG8，其中ABCG1，ABCG2和ABCG4这三个转运子的结构相似。 2 ABC转运子G亚族与脑脂质代谢 大脑是人体含脂最为丰富的器官。脑白质含脂比例大约为40%，而灰质含脂比例则高达65%(均为干重的百分比)；大部分参与反射的髓磷脂本身也富集高达75%的脂类。如果一些调节脂类运输的ABC转运子正好在大脑中表达，那么它们就很可能在脑脂质转运和脑脂质动态平衡方面发挥重要作用。以胆固醇为例，脑胆固醇动态平衡的正常调节对于维持神经系统的功能十分关键，但如果这种动态平衡的调节出现异常，其结果将会促进神经退行性病变的发生［1］。因此，内源性ABC转运子功能的改变，将会显著影响细胞内与细胞间的脂类运输、脑功能，进而加快神经退行性疾病的形成过程。 研究表明，ABCG1, ABCG2 和ABCG4均在大脑表达，并且在某种意义上它们在脑脂质运输及脑脂质动态平衡方面发挥着重要作用。 2.1 ABCG1 ABCG1是最先被鉴别出来的ABC转运子G亚族家族成员之一，它是果蝇White基因的一个人类同源基因。ABCG1基因广泛地表达于人和鼠的各种组织以及巨噬细胞。几个研究组通过实验证实，ABCG1 mRNA在大脑中显著表达。鼠脑原位杂交显示ABCG1 mRNA广泛表达于胚胎脑的室区和中间层，以及出生后小鼠大脑的灰质和白质区域。Tansley等［2］通过同源重组的方法将IRESLacZNeopA元件插入到ABCG1基因，结果显示：ABCG1在神经元高表达，特别是在海马区的表达丰度很高，位于海马区的CA1，CA2和CA3神经元以及齿状回均发现了高丰度表达的ABCG1,而且还发现ABCG1在大脑皮层、终脑皮层和丘脑中也有表达。近来相似的研究也证实了ABCG1在小鼠中枢神经系统的各种细胞中均有表达［3］。实时定量PCR和免疫印迹分析显示，在人胚脑的各种细胞类型中，ABCG1在微胶质细胞中表达量最高，随后依次为少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞［4］。在小鼠原代小脑星形胶质细胞检测到了ABCG1的表达，与此同时，在大鼠原代星形胶质细胞和CCFSTTG1星形细胞瘤细胞株中也检测到了低水平表达的ABCG1 ［5,6］。和ABCA1相似，肝X受体(liver X receptor，LXR)的激动剂［24(S)氢化胆甾醇24(S)hydroxycholesterol，GW683065A和TO901317］均能刺激ABCG1的表达［5，6］。ABCG1 mRNA和蛋白也在大鼠的脉络丛和脉络丛上皮细胞表达，并受24(S)氢化胆甾醇调节［7］。 既然ABCG1是巨噬细胞胆固醇跨膜运输的一个关键转运子，那么它在神经元、星形神经胶质细胞和脉络丛细胞也发挥着类似的功能就不足为奇［8］。ABCG1和ABCA1介导胆固醇流出的一个显著区别就是它们各自细胞外胆固醇的受体具有本质的不同。几个研究组的实验表明，ABCA1倾向于刺激胆固醇流向不含脂的受体，如apoAI和不含脂的apoE，而ABCG1更倾向于选择脂化的载脂蛋白复合物，如高密度脂蛋白(high density