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uPA及uPAR及类风湿关节炎探究进展 　 作者:管兴发 董金波 王维山 摘要：类风湿性关节炎是以慢性滑膜炎为特征，最终导致骨吸收，骨破坏和骨纤维化的自身免疫性疾病；近年来大量的研究证实尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）及及其受体(uPAR)在类风湿性关节炎的病理过程中起到重要作用， 本文就此作一综述。 关键词：uPA　uPAR　类风湿关节炎 类风湿性关节炎是一种常见的炎症性关节炎，它的主要病理表现在细胞因子的生成、滑膜的增生，软骨及骨关节的炎症反应及损伤。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子α和白三烯B4，能刺激白细胞移行进入滑膜。前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。目前, 由软骨细胞所产生的参与细胞外基质及基底膜成分降解的蛋白水解酶成为国内外学者研究类风湿关节炎发病机理的热点。本文就尿激酶型纤溶酶原激活剂( uroki-nase-type p lasrinogen activator, uPA) 及其受体( urokinase-typep lasrinogen activator recep tor, uPAR) 在类风湿关节炎研究中的进展情况作一综述。 1　uPA /uPAR的结构与功能 111　uPA的结构与功能 11111　uPA的结构 uPA是一种丝氨酸蛋白水解酶, 基因DNA位于10号染色体的长臂上〔1〕, 大小为614kb, 包含11个外显子, 10个内含子。uPA分scu-PA ( single-chain urokinase p lasrinogen activator) 和tcu-PA ( two-chain urokinase p lasminogen activator) 2 种存在形式〔〕。其天然型(细胞刚分泌时) 为单链分子, 故称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂即scu-PA或称前uPA (p ro-uPA) , 由411个氨基酸组成, 相对分子量为4916～5416 ku的糖蛋白。单链肽链中赖氨酸158与缬氨酸159之间的肽腱经纤溶酶, 凝血调节因子, 组织蛋白酶〔〕等水解使之转换成由2个二硫键连接的有活性的双链uPA分子即tcu-PA, 其肽链C2末端为丝氨酸蛋白酶结构域, 内含具有催化作用的三肽即组氨酸204 , 天冬氨酸255和丝氨酸356 ; 而N2末端含生长因子结构域和kringle组成, 生长因子结构域是uPA 与uPAR 结合的部位, kringle结构域主要对uPA与uPAR结合后起稳定作用〔2〕。 11112　uPA的功能 uPA主要通过与uPAR结合发挥作用, 但uPA 也单独具有一定的功能: 作用于生理、病理条件下的细胞迁移和组织修复、介导细胞外基质蛋白的水解、裂解Ⅳ型胶原酶、将纤溶酶原激活为纤溶酶、间接激活其他蛋白水解酶以及直接降解细胞外基质及基底膜〔。另外, 纤溶酶本身还可以直接裂解p ro-uPA为uPA, 从而形成一个正反馈环〕。 112　uPAR的结构与功能 11211　uPAR的结构 uPAR是uPA受体, 又称CD87, 是一种新的纤溶因子。最早由Stoppelli等在单核细胞和单核样U937细胞系中发现,其基因位于19号染色体的长臂, 基因组DNA全长21123kb,由7个外显子和6 个内含子所组成。uPAR 的cDNA 全长114kb, 初始翻译产物包含313个氨基酸残基的多肽和22个氨基酸残基的信号肽, 经过翻译后的加工过程, 成熟的uPAR由283个氨基酸残基构成, 胱氨酸占总氨基酸组成的10% , 其分子量为5416～6015 ku。uPAR在丝氨酸282 - 甘氨酸283位点处以糖基化磷脂酰肌醇( GP I) 锚定形式结合在细胞膜表面。其具有3个通过二硫键连接的同源结构域33, 每个结构域约含90个氨基酸残基。3个同源结构域分别为D1、D2、D3 , 其氨基端第一结构域D1 的87个氨基酸是uPA氨基端缩合的部位, 与uPA及p ro-uPA有很高的亲和力, 其他两个结构域D2 和D3 的绞链区含有决定uPAR趋化性的抗原决定簇。 11212　uPAR的功能 uPAR是一个多功能的分子, 除可结合uPA外, 还参与失活的uPA-PA Is复合物的内吞, 介导细胞信号传导及调节粘附分子功能等。在细胞迁移、新生血管的形成、组织重建等生理和病理过程中发挥重要作用。 11213　uPAR与整合素 由于uPAR通过GP I锚定在细胞膜上, 缺少跨膜成分, 因此uPAR介导的细胞外信号必须依靠其他信号分子或受体的协同作用才能向细胞内传递信号, 目前临床研究较为常见且清楚的是整合素家族4〕。Reunin