中药预处理对动物模型HIRI防护作用.docVIP

中药预处理对动物模型HIRI防护作用 　 【关键词】; 缺血 肝脏的缺血再灌注损伤(Ischemia Reperfusion Injury，IRI）是导致肝叶切除、肝移植术后器官功能障碍和衰竭的重要因素［1］，为肝脏外科尚未完全解决的棘手问题。因此，如何在有效控制入肝血流、减少术中出血的同时，提高肝脏对缺血的耐受性，减轻肝脏的缺血再灌注损伤，是肝脏外科研究的中心内容。目前，针对肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic Ischemia Reperfusion Injury， HIRI）这一问题，可采取缺血预处理、间歇血流阻断和药物预处理等措施加以防护，其中药物预处理是利用某些活性物质直接或间接的药理作用来达到类似缺血预处理的保护作用［2］。现就中药预处理对动物模型HIRI的防护作用研究作一综述。 ; 1; 缺血再灌注损伤的发生机制［3］ ; IRI是一个多因素参与的病理生理过程，发病机制主要与以下因素相关。 ; 1. 1; 代谢性酸中毒 ; 肝缺血后， 肝脏细胞供氧不足，无氧糖酵解增加，导致代谢性酸中毒。再灌注后，代谢性酸中毒被迅速纠正，增强了pH依赖性酶类，如磷脂酶、蛋白水解酶等的活性，促进了细胞的死亡，这种现象称为pH反常。 ; 1. 2; 氧自由基的产生 ; 再灌注时主要通过黄嘌呤氧化酶系统、吞噬细胞系统和线粒体呼吸链系统三条途径激发氧自由基。氧自由基一方面可直接损伤肝细胞膜，导致细胞的破坏;同时又可损伤内皮细胞，引起微循环完整性的丧失和血流的减少，是缺血再灌注损伤的主要原因。 ; 1. 3; 钙超载 ; 钙超载引起肝损伤的机理是：细胞内高浓度Ca2+可促使黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化，从而为氧自由基的产生提供了催化剂；枯否细胞(Kupffer cell， KC)的钙超载是其被激活的根本原因，激活的KC可通过释放大量毒性介质参与或介导肝脏损伤。此外内皮细胞的钙超载可导致肝内微循环阻抗增大，使再灌注微循环血流量降低。 ; 1. 4; 无流现象 ; 缺血再灌注可引起肝窦内皮细胞的凋亡、坏死， 从而导致许多肝脏微循环区域血流的完全停止。 ; 2; 中药在HIRI防治方面的优势 ; 随着近年来生物化学、分子生物学的发展，肝脏缺血再灌注的生化过程及分子机制逐渐明确，众多学者针对缺血再灌注损伤的发病机制，提出诸多防止和减轻HIRI的方法和措施，譬如缩短热缺血时间、缺血预处理、药物预处理，在此只说药物预处理。对HIRI具有预处理效果的药物主要有钙通道阻滞剂、自由基清除剂、抗细胞凋亡剂以及具有改善微循环或细胞能量代谢等药物［4］。然而，其中许多药物具有较大的毒副作用，因此，诸多中药制剂成为热点，其优势可用“广、小、多”三个字概括即安全范围广、毒副作用小、作用靶点多。丹参能防止HIRI时肝细胞内钙超载，具有减轻氧自由基(oxygen free radicals，OFR)和脂质过氧化损伤；阻断FAS和穿孔素的交叉作用途径；稳定细胞膜、细胞器膜的完整性等功能，这些功能能明显减轻对再灌注后肝细胞的损害，充分体现其多靶点的优势。 ; 3; 相关中药对HIRI的防护作用 ; 3.1; 活血化瘀药 ; 3.1.1; 丹参及复方丹参 ; 现代医学研究表明，丹参具有改善微循环、抗OFR等作用。卢绮平等［5］研究发现， 3种不同浓度的丹参均有阻止跨膜内流作用，且在低浓度组即可体现， 并较“异博停”作用显著。因此认为丹参可能是作为一种选择性作用“受体操纵性Ca2+通道”药物在HIRI中发挥重要作用。可见，丹参作为钙通道调节剂和OFR清除剂对HIRI能起到保护作用。 ; 王茂林等［6］通过大鼠模型观察肝组织中丙二醛（malondialdehyde ，MDA）含量和血清中丙氨酸转氨基转移酶（alanine amiotransferase，ALT，旧称谷-丙转氨酶即GPT）的变化以及两者变化的相关关系。结果显示， 肝缺血再灌注时肝组织中MDA的含量及血清中ALT含量均显著增高，且两者成正相关，丹参能显著降低肝组织MDA的含量及血清中的ALT、总胆红素(total bilirubin， TB)含量，表明OFR参与了HIRI。 ; 张文海等［7］研究了复方丹参对大鼠肝细胞线粒体再灌注损伤的影响，结果显示应用复方丹参使复流后2～6h肝细胞和复流6h肝细胞线粒体的MDA的浓度显著降低。通过分析可知，丹参作为复方丹参的主要成分，其能作为自由基清除剂增加内源性超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase，SOD）的活性，可有效抑制肝细胞的脂质过氧化反应，阻滞血钙的胞内转移［8］，且能有效改善肝脏的微循环。该实验结果还提示复方丹参通过抑制脂质过氧化反应保护线粒体的结构和功能，维持肝细胞的能量代谢，从而在一定程度上减轻肝脏的再灌注