凝血酶及肿瘤血管新生.docVIP

凝血酶及肿瘤血管新生 　【摘要】 凝血酶是止血过程中的核心因子，近年来的研究发现凝血酶通过多种途径促进肿瘤的生长、转移及血管新生。抗凝治疗不仅缓解了肿瘤的高凝状态，而且也能抑制肿瘤的生长和转移。本文就凝血酶及其受体、凝血酶及其受体与肿瘤生长、转移及血管新生的关系、凝血酶影响肿瘤血管新生的可能机制及抗血管新生和抗凝治疗的应用前景进行了综述。 【关键词】 凝血酶 　　Thrombin and Angiogenesis of Cancer —— Review 　　Abstract Thrombin is the most important factor in hemostasis. In recent years，it has been found that thrombin is a potent mitogen capable of inducing cellular functions. Therefore，it is proved to be of importance in promoting the growth，metastasis and angiogenesis of cancer. Anticoagulant therapy not only reduce the characteristic hypercoagulability of cancer，but also inhibits growth and metastasis of cancer，and alters the fundamental biology of cancer. In this paper thrombin and its receptor，relationship of thrombin and its receptor with cancer growth，metastasis and angiogenesis，the mechanisms of thrombin influence on cancer angiogenesis，as well as application prospects on anti-angiogenesis and anti-coagulation therapy were reviewed. 　　Key word thrombin；PAR；angiogenesis；vascular endothelial growth factor；cancer 早在1865年，Trousseau就观察到肿瘤与血栓存在一定的联系：发生血栓的患者通常有未检测出的肿瘤存在；同样，肿瘤患者也有高发血栓的危险。凝血酶是止血过程中的核心因子，近年来它在肿瘤生长、浸润、转移及血管新生中的作用日益受到关注，对其深入的研究将为探索肿瘤的发生发展机制、寻找新的治疗方法提供了新的思路。 　　凝血酶及其受体 　　除了激活其它凝血因子、参与止血与血栓的形成过程，凝血酶也是一种重要的有丝分裂原，能诱导许多细胞功能。它在细胞内功能的发挥主要依赖细胞表面的凝血酶受体即蛋白酶活化受体（protease-activated receptor，PAR）。PAR属于膜受体超家族，由7个结构域组成并与G蛋白偶联。在内皮细胞、血小板、单核细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞都有表达，目前发现有4种PAR受体，即PAR1、2、3、4。其中PAR1、2、4是凝血酶特异性受体，而研究最为广泛的是PAR1。凝血酶通过与PAR结合引起受体膜外N端精41-丝42肽链切开，在N端暴露一个新的肽段，这个新肽段作为”被栓”配体，从而自身激活受体，触发钙内流及一系列第二信使，活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），引起细胞合成与释放生长因子、黏附分子、炎症介质等参与细胞功能的调节。 　　凝血酶及其受体与肿瘤的生长、转移及血管新生 　　近年来众多的体内、体外及临床观察均证实，凝血酶及其受体具有促进肿瘤的生长和转移的作用。Hernandez-Podriguez等［1］发现，骨肉瘤患者发生肺转移后，支气管肺泡灌洗液中凝血酶含量达8×10-9mol/L，比未发生转移的高100倍，表明凝血酶的含量与骨肉瘤的肺转移成正相关性。 　　凝血酶的含量越 　　高发生转移的风险越大。Rudroff等［2］体外实验发现，凝血酶和凝血酶受体活化肽能增加胰腺癌细胞与细胞外基质和内皮细胞的黏附能力，而凝血酶受体抑制肽能抑制这种作用，表明凝血酶及其受体在肿瘤细胞生长和转移中有协同作用。Hu等［3］在小鼠模型中发现，凝血酶特异性抑制剂水蛭素能抑制经皮注射的肿瘤细胞的生长，促使肿瘤团块中心坏死，并抑制了肿瘤的血道转移。Rickles等［4］研究乳腺癌细胞株