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利钠肽及心力衰竭 　 【关键词】 利钠肽；心力衰竭 随着对心力衰竭（简称心衰）发病机制和病理生理研究的逐步深入，神经体液在心衰发生发展中的作用受到广泛重视。利钠肽（natriuretic peptide）就是近年来倍受关注的因子之一。 　　1 利钠肽的分类及生物学特性 　　1.1 心房利钠肽（antrial natriuretic peptide，ANP） 　　ANP是一环状28个氨基酸多肽，正常主要在心房合成，以126氨基酸前激素（proANP1126）储存在心房颗粒中，分泌后proANP1126被丝氨酸蛋白酶分解为N末端片段（由98个氨基酸组成）和等摩尔的具有生物活性的ANP，两片段均存在血浆中，N末端片段（NANP）被认为具有ANP活性，ANP经水解和特异受体作用被迅速从循环中清除，NANP似乎具有更长半衰期，并且检测更稳定，这样，可以从血浆NANP来判断心脏ANP的分泌。 　　在心衰和心脏容量超负荷时，ANP和前激素NANP分泌均增多，是由于张力增加和心房壁受牵拉导致心脏激素系统活化所致。ANP水平与左心房压力密切相关。尽管正常成年心室组织几乎不产生ANP，但在胎儿和新生儿心室组织以及肥厚的心室可发现ANP。甚至ANP水平可能与心脏移植后的中到重度排斥反应有关，在人心脏移植后血ANP和BNP水平升高。心肌炎时亦发现ANP和BNP水平升高。 动物实验发现，输注小剂量ANP可使血压和外周血管阻力降低，但大剂量时使外周血管阻力升高，提示具有压力感受器相反的调节活性。ANP降低外周血管的交感张力和迷走神经传入活性的阈值，抑制伴随心脏前负荷降低所致的血管收缩和心动过速，这一作用有助于维持一稳定平均动脉血压。转基因鼠具有过度表达编码ANP或BNP基因，其利钠肽水平与正常鼠比较升高10倍，心脏收缩压较对照降低20～30 mm Hg。 在肾脏， ANP和BNP提高肾小球滤过， 阻止钠的重吸收，引起利钠利尿，ANP也引起血管平滑肌松驰，进而导致心室前负荷和血压降低。即使在心室充盈压很低情况下，ANP可通过抑制交感神经活性影响自主神经。ANP可破坏肾素血管紧张素醛固酮轴：输注ANP不仅可直接降低肾素、醛固酮的分泌，而且通过抑制血管紧张素Ⅱ的刺激作用间接减少醛固酮的释放。在肾皮质集合管，ANP对抗抗利尿激素作用而抑制水的运输，在内层髓质集合管，ANP通过刺激cGMP的生成阻止钠的吸收。 在大脑，ANP产生于脑组织内并在局部起作用，血浆ANP透过血脑屏障进入脑组织。输注内皮素（ET）、抗利尿激素和去甲肾上腺素可引起培养的下丘脑细胞释放ANP，而输注血管紧张素Ⅱ却不能。ANP可直接作用于大脑抑制促肾上腺皮质激素和抗利尿激素的释放，这些作用显示在控制体液和电解质平衡上，中枢和外周的调节是协调一致的。ANP对大脑的中枢作用甚至包括降低交感神经张力，可能通过增强压力感受器到神经核束的信号调节。因为A型利钠肽受体主要分布于第三脑室周围，受体可在中枢和周围与ANP结合，调节口渴中枢和盐的摄取。ANP和BNP基因转录以心肌细胞生长为特征，并直接负责胚胎心脏细胞增殖，以及在心肌肥厚时的营养增加。 　　1.2 B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） BNP是在病理生理状态下由心室产生的一种心脏神经激素，可提高左室重量，降低射血分数。BNP最初是一含134个氨基酸肽链，被称为preproBNP，preproBNP被分解为proBNP和26个氨基酸序列单肽，108个氨基酸序列的proBNP被成队碱性氨基酸蛋白酶分解形成有活性的BNP77108和无活性的N末端proBNP176蛋白（NTproBNP），NTproBNP从肾脏排泄，半衰期2 h，BNP半衰期22 min。BNP首先是从猪脑提取物发现，在人脑中也存在，但较人心室水平低得多。业已发现编码BNP的基因位于1号染色体上，与ANP基因前后排列，两个重要基因仅相隔8 kb。 与ANP的作用相似，BNP具有心血管和肾脏作用。BNP通过降低心脏前负荷而降低血压，心脏前负荷降低继发于血管内液体移向血管外，将增加静脉容量，这有助于引起利钠反应，从而降低细胞外液体容量。这后一效应由直接作用于肾脏系统和抑制RAAS轴所介导。与ANP一样，BNP通过多种机制降低外周血管的交感张力，如抑制儿茶酚胺的释放，抑制中枢神经系统交感传出，抑制抗利尿激素和ET1，缓冲压力感受器，降低迷走神经传入活性阈值，抑制心动过速和血管收缩反射。 当给人体输注BNP超过正常血浆浓度时将出现利钠和利尿（这种作用不受血压变化的影响），血浆肾素和醛固酮浓度降低，并同时抑制血管紧张素Ⅱ引起的醛固酮分泌。药物HS1421为利钠肽竟争性拮抗剂，与A和B受体结合，阻断利钠肽的利尿作用