晚期氧化蛋白产物及尿毒症动脉粥样硬化性心血管疾病.doc

晚期氧化蛋白产物及尿毒症动脉粥样硬化性心血管疾病 　摘　要： 关键词：氧化蛋白产物；尿毒症；尿毒症 动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ACVD）是发达国家的头号杀手，在发展中国家也日渐普遍。ACVD主要包括冠心病、中风和周围动脉疾病。心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的最常见并发症和首要死亡原因[1]。CKD患者动脉粥样硬化的发生率较同一年龄人群高5～10倍，发病年龄提前至30～40岁，被称为加速型动脉粥样硬化[1]。多种因素可能导致患者动脉粥样硬化性心血管并发症的发生，文章就晚期氧化蛋白产物与尿毒症动脉粥样硬化性心血管疾病的关系作一综述。 1 动脉粥样硬化性心血管疾病与慢性肾脏病 　　据美国肾脏病资料系统（USRDS）1999年统计，由于心血管疾病（急性心肌梗死、心力衰竭、中风和其他心脏原因）所致的死亡占ESRD总死亡率的45%[2]。中华肾脏病学会透析移植登记报告表明，ESRD患者由心血管疾病所致的病死率亦高达50%。上海地区资料显示，终末期肾病患者中CVD相关病死率达44.2%，进入终末期肾病但未接受透析治疗的患者多为CVD发生高峰期，且病死率较高至13.8%。在这些心血管疾病中有相当比例是由全身动脉粥样硬化引起的ACVD。动脉粥样硬化是一种复杂的、多因素疾病，其发病机制目前尚未完全清楚。但近期的研究结果表明动脉粥样硬化的本质是炎性反应。单核细胞豁附于血管壁并穿入内皮下形成泡沫细胞是动脉粥样硬化的早期病变，而平滑肌细胞增生、迁移形成平滑肌源性泡沫细胞是该病较晚期病变。CKD时可以影响动脉粥样硬化发生率的因素很多。血脂和血糖代谢紊乱、高血压、吸烟等传统致ACVD的危险因素在CKD患者中也较为普遍，但不能满意解释CKD患者ACVD如此高的发病率和死亡率，提示还存在一些其他非传统的危险因素。而且最新流行病学资料显示，ESRD患者心血管疾病的危险因素与一般人群相比也有很多不同，主要表现为高体重指数、高血压、高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症、血清肌酐浓度升高的患者反而具有更好的生存优势，有学者将这种现象称为“逆流行病学”（Reverse epidemiology）现象[3]。所以进一步明确CKD患者CVD的促发因素对防治这一常见并发症有极大的意义。Panichi等指出，加速尿毒症患者动脉粥样硬化是不同机制协同作用的结果，如营养不良、同型半胱氨酸增多、氧化应激和遗传因素等[4]。其中氧化应激成为近年来研究的热点，特别是晚期氧化蛋白产物（AOPPs）与尿毒症动脉粥样硬化性心血管疾病的关系更加引人注目。 2 AOPPs概况 　　晚期氧化蛋白产物（Advanced oxidation protein products，AOPPs）是在1996年首先发现报道的一种尿毒症毒素，是近年研究的热点。慢性肾功能衰竭早期体内即己出现氧化和抗氧化系统失衡，氧化应激增强，并与肾功能衰竭同步进展，在维持性血液透析阶段，透析膜的生物不相容性和内毒素入血导致补体反复被激活，活化单核细胞和中性粒细胞，使之产生更多的活性氧簇和含氯氧化物如次氯酸（HOCI），人为引发了更为强烈的氧化应激，攻击、氧化体内蛋白质的氨基酸残基，产生具有双酪氨酸的交联结构，各种蛋白质氧化的终末产物总称为AOPPs[5]。对于AOPPs究竟是何种蛋白的氧化产物，最初Witko利用经典的柱层析技术观察到尿毒症患者的血浆中异常的比正常人的血浆多出两种蛋白，经标准分子量比照后确定此两种蛋白的分子量分别为600 kDa（称为高分子量AOPPs，HMW-AOPPs）和80 kDa（称为低分子量AOPPs，LMW-AOPPs）。由于在尿毒症患者的血浆中检测出极高的二酪氨酸水平，因此Witko认为HMW-AOPPs和LMW-AOPPs极有可能是血浆蛋白遭受自由基攻击后发生聚集、交联的特异性氧化蛋白。考虑到白蛋白是人体内丰度最高的蛋白质，因此推测这两种蛋白质是白蛋白的氧化产物-由自由基攻击白蛋白中的酪氨酸残基、使后者发生交联而生成的AOPPs。活性氧攻击蛋白质侧链氨基酸、使之发生氧化修饰而导致羧基的产生，因此蛋白羧基可作为评估蛋白质氧化损害的一个可靠指标。基于这一原理，国内学者丁峰等设计了一种表征AOPPs的方法[6]。通过测定总蛋白AOPPs（光谱分析法）和单个蛋白AOPPs（HPLC法）内的羧基水平，证明氧化的白蛋白是AOPPs的主要成分，而其他蛋白占AOPPs的构成比例较小，特别是IgG。这一研究结果同Himmelfarb等的结果接近一致，作者曾用梯度电泳方法证明白蛋白是自由基攻击的主要靶点[7]。 3 AOPPs在慢性肾脏病患者ACVD中的作用