第二章 抗生素的作用机制.ppt

* 1）起始阶段 mRNA上SD序列结合在核糖体30S亚基上的16S rRNA上，然后与tRNA起始物结合，tRNA定位在起始密码子AUG上，形成一个三元复合物。三种蛋白质，起始因子IF1、IF2、IF3，参与并保证三元复合物正确无误地形成。 50S亚基结合到三元复合物，就形成了包含有一个完整核糖体的复合物。tRNA起始物和相应的三联体定位在核糖体的被称为P的位点(新生肽链位点)。 * * 2）延伸阶段 在核糖体被称为A的位点，即氨酰tRNA位点，在延伸因子EF-Tu和EF-Ts的作用下，新的氨酰tRNA定位在邻近起始三联体的三联体上。 50S核糖体亚基上的具有酶活性的组份，肽酰转移酶，催化甲酰甲硫氨酸(或后继的肽酰链)转移至占据位点的氨酰tRNA上的氨基，形成一个二肽酰tRNA。 在另外一个蛋白质因子，EF-G作用下，核糖体沿mRNA转位一个密码(三个碱基)距离，结果二肽酰tRNA从A位点移依至P位点，空载的tRNA便被释放出来。 这－过程循环重复，通过每次在多肽链的末端羧基上增加一个氨基酸残基，多肽链逐渐延伸。 * * 3）终止阶段 肽链延伸一直进行，当核糖体在mRNA上到达一个特异三联体(UAA、UAG或UGA)，即终止信号时，延伸阶段就结束。 此时肽酰tRNA、核糖体和mRNA的三元复合物解离。 其组成成分可以重新组装，并开始新链的合成。 终止过程由特异蛋白质即终止因子RF1、RF2、和RF3促成。 * * 二、蛋白质合成抑制物范例 根据抗生素作用的位点，可以将它们分为三种： 1. 氨酰tRNA形成抑制物 2. 核糖体功能抑制物 3. 核糖体外的因子抑制物 * 木比洛菌素 木比洛菌素竞争性抑制异亮氨酰tRNA合成酶。作用于G＋细菌，抑菌作用。由于木比洛菌素的亲脂性，妨碍了它透过外膜孔，所以对G－细菌缺乏有效性。 木比洛菌素的作用具有选择性及无毒性，但是体内给药时，很快被代谢为无活性的形式，所以只能局部给药。 * 链霉素 链霉素是杀菌抗生素，能不可逆地与核糖体30S亚基上的一个位点结合，导致A位点的破坏，阻止了氨酰tRNA正确定位，尤其是妨碍了甲硫氨酰tRNAmet的结合，从而阻止了转录的起始。 * 庆大霉素 庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素。这类抗生素有妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星等。 这些抗生素是杀菌作用，很可能是因为它们对靶子的亲和力极高。 它们对30S亚基显了最高的亲和力，但作用位点并不同于链霉素，它们主要抑制转位。 * 链霉素和庆大霉素作用示意图 A的位点 P的位点 核糖体沿mRNA转位一个密码距离 P的位点 庆大霉素 抑制转位 链霉素 * 四环素类 四环素和16SrRNA上靠近与氨酰tRNA连接的区域形成可逆复合物。 * 红霉素 红霉素属于大环内酯类抗生素。 红霉素与50S亚基结合，选择性地抑制原核细胞蛋白质合成。 红霉素与23SrRNA的特异区域直接结合，所导致的结构破坏效应，似乎使肽酰tRNA从核糖体上较早地解离。 * 氯霉素作用示意图 A的位点 P的位点 肽酰转移酶 P的位点 氯霉素 50S亚基 作用于50S亚基，抑制肽酰转移反应。 * 作用机制（三） 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制蛋白质生物合成 氨基糖苷类 四环素类 氯霉素、林肯霉素和大环内酯类 春日霉素 卷曲霉素 噁唑烷二酮类 与核糖体30S亚基和50S亚基结合，抑制肽酰-tRNA转位 与30S亚基结合，抑制氨基脂酰基-tRNA与mRNA密码子依赖性核糖体A位结合 作用于50S亚基中的23S核蛋白体RNA (rRNA)，抑制肽酰基转移酶 抑制30S亚基与甲酰蛋氨酸-tRNA复合物的形成 与30S及50S亚基结合，抑制蛋白质合成的开始阶段和延长过程的转位 与50S亚基的23S rRNA结合，干扰70S功能起始复合物的形成 * 第四节 细胞膜功能抑制物 原核细胞及真核细胞都有一层细胞膜包裹着，它控制着细胞内外物质的双向流动，起到屏障作用，并具有识别和传递信息的功能。 * 细胞膜结构示意图 * 不同种属细胞膜的差异 不同种类生物体，细胞膜在化学上和结构上都有相当的相似性。 细菌细胞膜中不含有固醇。 真菌的细胞膜主要含有麦角固醇。 哺乳动物的细胞膜上主要含有胆固醇。 这些抗生素的选择性一般较差，对细菌及真核细胞都有作用。因为不同种类生物体，细胞膜在化学上和结构上都有相当的相似性。 由于这类抗生素缺乏专一性，通常毒性特别大，不能体内给药，只能限制在局部用药。 * 影响细胞膜功能的抑制物 １．破坏膜结构的物质 破坏细胞膜超分子结构，因而造成细胞内成分流失的化合物。 ２．离子载体 作为特异离子运载体(称为离子通道)，使某些离子产生不正常的积累或排出的化合物。 * 多粘菌素 多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘