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肝损伤分子机制 　 作者：王虹蛟，孟威宏，王强，颜炜群 【关键词】 肝损伤 关于肝损伤机制及对其防治的研究，近年来已成为国内外生物学、医学研究的热点之一［1～3］。本文复习近年来有关肝损伤的分子机制国内外文献作如下综述。 　　1 TNF诱导的肝细胞损伤 TNF-α是一种主要由巨噬细胞产生的细胞因子。TNF-α对不同的细胞类型发挥各不相同的作用，在许多重要的病理和生理条件下作为一种重要的介质存在［4］。TNF-α还是凋亡的重要介质之一。TNF的生物学效应主要由TNF-R1 介导［5，6］。TNF-R1胞内区含死亡结构域，通过激活核转录因子NF-κB使某些细胞增殖、分化，也可触发信号传导级联而导致细胞凋亡。 TNF与TNF-R1结合，可通过如下3条途径触发细胞死亡：（1）一条途径（TNF+TNF-R1-TRADD-FADD）：TNF与TNF-R1结合并使TNF-R1胞内三聚化，后者与TRADD连接［7］。TRADD的C端含一个死亡结构域（195～305氨基酸残基），与和其连接的TNF-R1死亡结构域有高度同源性。TRADD的死亡结构域又可与FADD和TRAF2（TNF receptor-associated factor 2）连接，引起不同的生物学效应。（2）第2条途径（TNF+TNF-R1-TRADD-RIP）: TNF和TNF-R1结合，通过TRADD聚集RIP（Receptor-interacting protein）［8］。RIP是一个蛋白激酶分子，含671个氨基酸，分子量76000道尔顿。N端含一个激酶区，C端含一个死亡区。其死亡区优先与TRADD死亡区结合并与TNFR1发生较弱的连接。RIP除与RADD连接传导凋亡信号外，其1～300和300～558两个氨基酸残基区也能与TRAF2发生连接，激活NF-κB而产生抑制细胞凋亡的作用［9］。（3）第3条途径:以脂质神经酰胺（Ceramide,CM）作为第二信使的途径,TNF诱导细胞凋亡的另一条途径是鞘磷脂酶（sphingomyelinase,SMase），其产生的CM作为死亡信号级联中重要的信号物质，可引起细胞凋亡和NF-κB激活［10］，同时，神经酰胺可直接与线粒体内细胞色素C结合，释放出线粒体；它也可通过促进氧化应激而发挥作用。神经酰胺也可活化蛋白磷酸化酶，进而影响Bcl2家族成员的磷酸化过程。CM有调节蛋白磷酸化、激活蛋白激酶、影响c-myc原癌基因表达、激活NF-κB和PLA2，以及使前列腺素释放等作用。Gabriele［11］等研究老鼠实验性肝炎的细胞因子表达，发现TNF显示了具有诱导肝损害的能力，T细胞激活和细胞因子诱导是肝炎发展的重要因素，肝损伤后在血浆和肝组织中测到TNF、FN、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-12。 TNF-α的肝损伤机制：（1）直接引发肝细胞凋亡：TNF-α可通过肝细胞表面的TNF-R激活caspases家族，触发凋亡的级联反应，诱导肝细胞凋亡；（2）与IL协同作用，诱导多形核白细胞在肝窦聚集，并诱导肝细胞、血窦内皮细胞表达粘附分子ICAM-1，加强白细胞和肝细胞及内皮细胞的粘附作用。TNF-α同时还激活白细胞，使之产生呼吸爆发，释放氧自由基和溶酶体酶，引起肝细胞和内皮细胞损伤；（3）白细胞在肝血窦内的聚集，可使肝窦变窄，血液受阻，同时白细胞激活后释放的酶又可激活补体和凝血系统，导致微血栓形成；（4）TNF-α可诱导内皮细胞产生内皮素ET-1，ET-1除可引起白细胞粘附和红细胞聚集外，还使血管收缩，导致组织器官缺血性损伤，并增加门脉高压；（5）TNF-α可诱导肝细胞和枯否细胞的一氧化氮（NO）合成增高，少量的NO具有舒张血管、传递信息和抑制血小板聚集的作用。但大量的NO则与氧自由基生成毒性较大的氮自由基，产生过氧化损伤；（6）TNF-α可激活磷脂酶A2（phospholipase A2,PLA2），后者是细胞膜磷脂代谢和产生脂类介质的关键酶。一方面使溶血卵磷脂合成增加，攻击肝细胞膜结构，导致肝细胞死亡。另一方面促进炎性介质LTs、TXs、PGs等合成增加，加重炎性损伤。 　　2 自由基致肝损伤的机制 自由基在体内的各种生理活动中起着重要的作用，但同时由于自由基的化学性质高度活泼性，可以损伤机体的生物大分子，从而导致细胞损伤。 2.1 自由基对肝细胞的直接损伤 2.1.1 对脂质的损伤 肝细胞的各种膜相结构都含有丰富的不饱和脂肪酸，极易受氧自由基的攻击，引起脂质过氧化（lipid peroxidation,LP）链式反应，形成一系列脂质过氧化物（LPO）。不饱和脂肪酸的过氧化一方面可以生成更多毒性更大的脂自由基，同时使膜的完整性破坏，导致膜受体、膜的离子通道、膜通透性均遭到破坏，使钙离子内流增加，同时线粒体膜钙