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肿瘤乏氧放疗增敏剂探究进展 　【关键词】 肿瘤;乏氧; 放疗增敏剂 研究表明，肿瘤的生长是无序的生长，血管生成不充分，所以人体实体瘤大多存在氧缺乏区域，这一区域的肿瘤细胞抵抗电离辐射的能力超过含氧量正常的肿瘤细胞的2～3倍，其主要原因是减少了氧自由基对DNA增殖的损伤［1］。实体瘤乏氧是放疗失败的主要原因，克服乏氧所导致的放疗抵抗是提高肿瘤治疗效果的一个重要途径。［1］。 在过去的十多年里，科学家提出了许多方法来克服肿瘤乏氧所导致的放疗抵抗［1-2］。第一个措施是在放疗时增加肿瘤组织的含氧量，包括高压氧治疗；口服烟酰胺并且吸入氧和5%二氧化碳的混合气的治疗［2］。药物乙丙昔罗［3］的使用，可增强氧扩散到低氧肿瘤组织的能力，是一种合成的血红蛋白变构调节剂。内皮缩血管肽B型受体激动剂的使用，它能够选择性提高肿瘤的血供。第二个策略主要是一些针对乏氧细胞靶向作用的药物和乏氧细胞增敏剂，包括糖酵解抑制剂，具有生物还原活性的细胞毒素［1-2，4］，第三个途径是靶向作用于HIF-1的药物。HIF-1是一个能够提高乏氧肿瘤细胞生存率的转录因子［5］。最近的研究进展主要与后两种策略有关。 　　1 乏氧细胞增敏剂 这些化合物是一类具有亲电子活性结构的硝基芳烃化合物，该结构能参与乏氧细胞的生物还原代谢。它能够减弱硝基对氧的模拟作用，从而减弱放疗对DNA自由基的应答。所以该类药物能够在乏氧条件下固定DNA损伤，不能使DNA损伤进行修复。在这类化合物中，2-硝基咪唑衍生物如米索硝唑，被发现在临床前试验中对肿瘤有较好的放射增敏作用［2］，然而由于副反应大而使用受限。尽管5-硝基咪唑，尼莫唑在丹麦进行头颈部肿瘤放疗时获得一些成功，但是由于其神经毒性而阻碍了在临床的推广。 为了减少硝基咪唑的疏水性，科学家们倾向于通过修改硝基咪唑的侧链来减少它对神经组织的累积毒性。最先研究的药物为依他硝唑，它对老鼠的神经毒性小于米索硝唑，但在临床实验的研究中依他硝唑联合放疗对病人没有明显的治疗效果。最近，由Pola化疗公司合成了Doranidazole。它是一个类似米索硝唑的药物并具有良好的水溶性。临床前实验表明在活体实验中当放疗前肌注治疗剂量的药物于动物时，Doranidazole能增强对肿瘤生长的抑制。一个Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明Doranidazole在非小细胞肺癌病人的放疗中具有很小的神经毒性［6］。最近在一个长期随访的有安慰剂对照的Ⅲ期研究中，不可切除的胰腺癌晚期病人在放疗前10～40分钟输注Doranidazole能使该组比安慰剂组和放疗组的3年生存率明显提高［7］。 硝基咪唑的肌苷衍生物没有改变硝基咪唑的还原电位和疏水性，而是用一个β-核苷构型使该药物通过开放的核苷运载体更容易进入乏氧细胞。在体外实验的克隆存活率测定中表明1-β-D-(5-脱氧-5-碘代阿糖呋喃糖)-2-硝基咪唑对乏氧的大肠癌细胞是一个良好的放射增敏剂［8］。 提高膜转运介导的葡萄糖摄取能力能提高乏氧细胞的糖酵解能力，并能通过其他途径来增强硝基咪唑对肿瘤组织的亲和力［5］。为了此目的，通过2-硝基咪唑的衍生物的改造合成具有这一特征的TX-2224,它包括部分乙酰化葡萄糖，并具有良好的放射增敏性。用乳房的肉瘤细胞在乏氧条件下培养并做菌落形成实验，尽管TX-2224和硝基咪唑有相似的疏水性，但是TX-2224比米索硝唑具有更高的放射增敏活性［9］。 一氧化氮(NO)同样为乏氧肿瘤细胞的潜在放射增敏剂，因其对其它自由基有较高的活性，所以在低剂量放射时，它对乏氧肿瘤细胞比富氧细胞更能增加DNA双链损伤的数量［10］。因此，Duke大学的专利声称在体内用NO传递的方法来增强肿瘤的放射治疗，这个方法为吸入一种含100 ppm的亚硝酸乙酯和100%氧气的混合气体。实验研究数据表明：进行放疗后，吸入混合气体的大鼠肿瘤其再生长延长时间要比单独呼吸空气或者氧气的大鼠要明显增加。其它NO传递的用于肿瘤放射增敏的方法为通过诱导一氧化氮合成酶促进局部NO的产生［10］。此方案能否用于临床现仍不清楚。此外，已有证据，NO能够上调HIF-1的活性促进肿瘤的放射敏感性［11］。 　　2 生物还原及乏氧细胞细胞毒性药物 这些药物包含多种类别的化合物，特别设计在低氧张力下通过胞内还原酶来激活乏氧肿瘤细胞并生成对乏氧肿瘤细胞有选择性的毒性的一类激活物［4］。生物还原药物除了能够杀死放疗抵抗的乏氧细胞，还能够增加氧合好的肿瘤细胞在电离辐射中的致死率。因此，该药物能增强放疗的抗肿瘤作用。 最新的生物还原药物是替拉扎明（TPZ），一种芳香杂环N-氧化物。在乏氧情况下通过一电子的还原产生有细胞毒性的激活物，该激活物的细胞毒性能造成DNA的损伤，而且