脂蛋白（a）探究近况—分子生物学及疾病相关性.docVIP

脂蛋白（a）探究近况—分子生物学及疾病相关性 　　　 提要　脂蛋白（a）[LP(a)]是一种与低密度脂蛋白（LDL）类似的脂蛋白，由LDL成分和载脂蛋白（a）[Apo(a)]组成。LP（a）的血浆浓度与Apo(a)分子量大小成反比，主要由Apo(a)基因的多态性决定，有个体差异和种族差异。LP（a）有促动脉粥样硬化作用，LP（a）的高血浆浓度与冠心病、脑血管病、糖尿病等多种疾病有密切的相关性。 　　 LP（a）与LDL类似，由LDL成分（胆固醇、磷脂及载脂蛋白ApoB-100）和Apo(a)组成，LP（a）的血浆浓度由Apo(a)基因的遗传多态性决定。血浆LP（a）浓度的升高是动脉粥样硬化、心血管疾病的一个重要危险因素，并与其它血脂水平无相关性。Apo(a)基因的结构多态性与心血管疾病的发生有直接相关性[1～3]。 　　一、LP（a）的一般性状及遗传基础 　　LP（a）颗粒密度在LDL和HDL之间，通常在1.05g/ml～1.10g/ml。其中Apo(a)是一种高分子量糖蛋白，分子量大小由250kD～838kD，有多种异质体。Marcovina等报道在人群中有34种不同的Apo(a)异质体[4]。而ApoB是一种相同分子量的ApoB-100，Apo(a)和ApoB-100以一个二硫键相结合[5]。Apo(a)的异质性决定了LP（a）血浆浓度的变化，在Apo(a)的分子量与LP（a）血浆浓度之间存在着明显的负相关[6]。在人群中LP（a）的血浆浓度显示了极大的变化范围（≥1000fold），可由≤0.1mg/L至≥300gm/L。在健康人群中，LP（a）的血浓度是一个稳定的遗传标志，不受性别、年龄、饮食和物理因素的[7]。在Berg的早期中认为LP(a)是简单的Medelian显性遗传，由等位基因Lpa和LP0的控制[2]。1986年Hassted和Willams认为LP（a）的浓度由3个等位基因控制LPA，Lpa和LP0。现认为LP（a）是一种数量遗传标志，根据血浆SDS，聚丙酰胺凝胶电泳及抗LP（a）抗体免疫杂交发现有6种LP（a）糖蛋白类型：LP（a）F，LP（a）B及LP（a）S1-S4。据家系可知 lP（a）大小的多态性是由单一位点的一系列等位基因控制[8]。Apo(a)基因位于人类第6号染色体长臂2区6带至7带（6q26-27）与纤维蛋白溶解酶原（PGN）基因相连锁，以孟德尔共显性方式遗传[9]。Apo(a)mRNA长14kb，编码一个有4529个氨基酸残基的成熟蛋白和一个有19个氨基酸残基的信号肽[10]。Apo(a)基因与PGN基因的分子结构有高度的同源性，Apo(a)基因包含了一个与PGN基因蛋白酶区域有94%同源性的丝氨酸蛋白酶区域，此外还有2个与PGN基因三环（Kingle）区域相类似的结构域：一为Kingle5区域，单拷贝；二为Kingle5区域，多拷贝。Apo(a)基因与PGN基因的高度同源性决定了LP（a）的生物作用[11,12]。 毕业论文 　　Apo(a)基因的多态性主要是由与PGN基因有高度同源性的Kingle4样结构的重复数目差异所至。另一个导致Apo(a)基因多态性的位点是由位于Apo(a)基因1373bp处起始密码子前5个核苷酸序列（TTTTA）n的重复数目所决定。Apo(a)的多态性是个体中LP（a）的血浆浓度改变的原因[9]。在人群中Apo(a)B型LP（a）的血浆浓度是Apo(a)S4型的10倍，在不同种族中Apo(a)等位基因频率分布的不同就导致了LP（a）血浆浓度分布的种族差异。在Caucasian人群中调查发现LPB基因型少见，LPS4基因型常见。新加坡华人LPS4等位基因频率也非常高。现有研究认为LP（a）水平是由一个主要基因（Apo(a)基因）和一个多基因背景（其中之一为LDL受体基因）所决定[2]。 　　二、LP（a）的代谢及致病的分子基础 　　Apo(a)由肝细胞产生，并分泌至细胞外。在人、狐狸和猴的肝脏及肝癌HepG2细胞系中均存在Apo(a)mRNA，但未能发现LP（a）的装配地方，LDL和Apo(a)的独自分泌说明LP(a)的装配可能在血浆。肝细胞合成Apo(a)后在内质网和高尔基体加工成熟，并分泌至细胞外，分泌的Apo(a)异质体在内质网停留的时间由其大小决定，分子小者停留时间短，大者长。LP（a）的分解代谢途径尚不十分清楚，但包含不同Apo(a)异质体的LP（a）颗粒在人体内的分解 速率无差别。相反，小Apo(a)异质体产生速率是大者的两倍多。所以，血浆LP（a）浓度与Apo(a)异质体大小的负相关不是由于LP（a）的分解速率而是由于各种Apo(a)异质体产生速率的差异所致。并且Apo(a)翻译后加工的效率是血浆LP（a）浓度的主要决定因素[1