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膀胱癌肿瘤标记物探究进展 　【摘要】 膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤,早期做出正确的诊断对疾病的治疗与预后有重要的临床意义。肿瘤标记物(tumor markers ,TMs) 作为膀胱癌的早期诊断、指导治疗及评估预后的有效手段正受到越来越多的关注。 【关键词】 膀胱肿瘤；肿瘤标记物；诊断；生物学 膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤,早期做出正确的诊断对疾病的治疗与预后有重要的临床意义。目前,用于膀胱癌诊断、监测的传统手段是尿液分析、膀胱镜和尿细胞学检查。肿瘤标记物(tumor markers ,TMs)作为一种新兴的膀胱癌的诊断指标，对膀胱癌的早期诊断、指导治疗及评估预后的有效手段正受到越来越多的关注。 近年来,越来越多的膀胱癌诊断性肿瘤标记物被报道,下面就其中几个常规肿瘤标记物和一些正在进展的肿瘤标记物的发展方向做简要综述。 1 端粒酶(Telomerase) 人类在20世纪80年代中期发现了端粒酶，端粒酶是真核细胞染色体末端的一段特殊的DNA结构。正常体细胞内端粒酶有无活性可测及,在恶性肿瘤细胞的无限增殖中端粒酶被激活以维持肿瘤细胞不断合成DNA,并且现在逐渐被证实可能是肿瘤发病的机制之一。值得注意的是，尿液中各级尿路肿瘤都表达端粒酶活性。 Erdem 等［1］应用端粒酶重复片段扩增法TRAP(telomeric - repeat - amplication protocol) 探讨了尿脱落细胞端粒酶活性对诊断膀胱癌的临床应用价值,结果发现31例膀胱癌患者中有24例尿液检测出端粒酶活性(灵敏度77. 4%,特异性93.5%),还指出肉眼血尿可以导致高达66.7%的假阳性,但是在端粒酶重复片段扩增法（TRAP）前洗涤患者血尿并且稀释它,可以明显减少假阳性率。Glas等［2］比较了尿细胞学、端粒酶、NMP22、BTA、BTA-STAT、BTA -TRAK 等几项膀胱癌诊断指标的敏感度和特异性,结果显示尿端粒酶的灵敏度最高(75%),尿细胞学的特异度最高（90%）。端粒酶与其他肿瘤标志物联合可明显提高多项检测指标，Eissa［3］在端粒酶重复片段扩增法（TRAP） 检测基础上联合尿细胞学和MMP-9的灵敏度提高到95%,阴性预测值提高到91%,而之前的灵敏度为83%,阴性预测值为73.8%。Melissourgos等［4］研究了端粒酶的催化亚基HTERT(human telomerase reverse transcriptase)在低分化肿瘤中的特异性为96%,阳性预测值为91%,这对低分化的肿瘤的诊断有相当特殊的意义。端粒酶重复片段扩增法（TRAP）可使从少至10 个细胞中快速检测到端粒酶活性,从而使端粒酶活性检测在肿瘤包括泌尿系肿瘤得到了广泛开展。 2 透明质酸和透明质酸酶(hyaluronic acid and hyaluronidase) 透明质酸是组织液的一种成分，可促进肿瘤细胞的粘附和迁移。转移的癌细胞可产生酶及酶产物,透明质酸酶有助于癌细胞溶解细胞基质而发生转移。 Hautmann等［5］研究了12例正常膀胱组织,结果透明质酸染色- 的占66%,+的占34%;透明质酸酶染色- 的占83%,+的占17%。而在71例膀胱肿瘤的患者当中Ⅰ级透明质酸染色的+占50%,++占50%;透明质酸酶染色中+占37%;++占37%;+++占26% , Ⅱ级与Ⅲ级的肿瘤中HA染色++与++++占94% ,透明质酸酶染色的占79%。 Lokeshwar等［6］以酶联免疫吸附法测定膀胱癌患者尿液中的透明质酸含量，结果透明质酸含量高于100μg/L敏感性为92%，特异性93%，对低分化膀胱癌敏感性高。透明质酸酶分解透明质酸，与膀胱癌的浸润性有关。Pham等［7］检测139份膀胱癌尿液标本，膀胱癌尿液标本的透明质酸酶比正常人升高5~8倍，敏感性为100%，特异性为89%，对高分化膀胱癌敏感性高。上述两者结合应用可提高敏感性和特异性，是判断膀胱肿瘤浸润、转移的有用的指标。 又有研究显示,不管肿瘤分化如何,膀胱癌患者尿中透明质酸可升高4～7 倍,然而透明质酸酶却仅在高分化肿瘤中出现升高(在G2/G3 肿瘤中升高4～7倍),二者的敏感度和特异度从86%到92%不等［7］ 。 3 存活素(Survivin) 存活素（Survivin）主要分布于胚胎及分化未成熟的组织, 在成人体内除胸腺及胎盘中有微量表达外, 所有分化成熟的组织,包括外周血白细胞、淋巴结、脾、胰、肾、骨骼肌、心、肝、肺、脑组织中均无表达, 这与凋亡抑制蛋白家族在正常人组织中广泛分布的模式相反, 而在几乎所有人类肿瘤中则高表达, 且表达具有肿瘤细胞依赖性。 存活素(Survivin) 是Ambrosini 等［8］于1997 年利用效应细胞蛋白酶受体1 (EPR