B细胞免疫调控在SLE中作用.doc

B细胞免疫调控在SLE中作用 　 作者：王书侠, 陈芳芳 综述 李晓军 【关键词】 SLE; B细胞; 免疫调控 系统性红斑狼疮（SLE）免疫功能紊乱的主要特点是机体产生众多的自身抗体, B细胞是SLE发病的直接参与者。研究显示, SLE患者的B细胞处于高度活化状态, 多种因素均可影响B细胞的免疫活性, 其中, 抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞（Mφ）和树突状细胞（DC）、 T细胞和免疫分子等与B细胞相互作用, 共同调节SLE的发生、 发展和转归。 1 与B细胞相互作用的免疫细胞 1.1 APC APC（Mφ、 DC）在自身免疫性疾病（AID）的免疫应答（IR）中主要提供3个信号, 促进抗原特异性T细胞的活化。信号1: 抗原特异性TCR识别MHCⅡ类分子提呈的抗原肽; 信号2: APC通过免疫突触与T细胞相互作用; 信号3: 一系列免疫分子如B7与CD28参与调节免疫突触的形成及信号转导。其中第3个信号是APC分泌的CK直接刺激抗原特异性淋巴细胞向效应T细胞的分化。APC在AID的IR中, 形成特定的CK环境, 如IL12、 IL18、 IL23, IL6、 TGFβ等, 从而决定自身反应性T细胞形成致病性和破坏性的效应T细胞及其亚群的产生［1］。这些活化的效应T细胞亚群分泌炎性CK, 激活B细胞分泌自身抗体, 加剧SLE的病情。经典IR认为, B细胞活化一般需要Th的辅助, 即活化的辅助性T细胞（Th）通过分泌CK和信号转导, 刺激B细胞增殖和自身抗体的产生。但近年研究发现, DC可不需要Th的参与直接活化B细胞。其机制可能是通过CD40诱导DC上调CD40L的表达, 与B细胞形成细胞簇, 并通过CD40CD40L的耦联, 上调共刺激分子B7等途径, 直接刺激B细胞分泌自身抗体。DC这种强大DCB细胞间的直接相互作用, 使T细胞在静息情况下, DC仍可通过提呈自身抗原, 直接激活B细胞产生大量自身抗体, 诱发SLE［2］。其中浆细胞样（plasmacytoid）DC能被Toll样受体（TLRS）共刺激分子和FcR与免疫复合物（IC）的结合而活化, 促进IFNα分泌。IFNα具重要免疫调节作用, 如促进DC分化成熟, 刺激T细胞和B细胞活化等［3］。Denny等［4］研究发现, 在自身反应Th亚群的诱导下, SLE患者的Mφ较健康对照组凋亡加速, 同时清道夫细胞的清除功能障碍, 致使凋亡小体过多, 成为潜在自身抗原和IC, 激活自身反应性B细胞。这种凋亡小体和IC含TLRS配体如RNA/DNA, 参与B细胞共刺激信号的转导, 活化B细胞, 从而促进自身抗体形成和狼疮肾炎的发生［5］。 1.2 T细胞 虽然SLE是以B细胞异常为主导致的疾病, 但B细胞的高度活跃状态是以T细胞异常为基础且在其诱导下发生的, 所以T细胞的调节功能障碍是引起B细胞持续高活跃状态的主要途径, 其中, Th1/Th2亚群比例失调及CK分泌异常均能触发自身免疫反应。 1.2.1 CD3+CD147+T细胞 CD147分子即M6抗原, 广泛分布于造血和非造血干细胞和机体所有免疫细胞的表面, 静息状态下的T细胞低表达, 但活化的T细胞高表达。新近研究表明, SLE患者外周血活化的T细胞表达CD147分子较对照组升高。CD147分子在AID中的生物学作用主要包括: （1）CD147分子通过TCR/CD3和共刺激分子参与细胞内蛋白酪氨酸磷酸化, Ca2+内流, 使自身反应T细胞处于持续活化状态, 引起针对自身组织的炎症反应。（2）CD147分子吸引SLE 、 RA患者PBMC的聚集和基质金属蛋白酶（MMP）的合成和分泌, 引起炎症损伤。MMP属明胶酶类, 能降解胶原, 介导炎症介质的释放, 加剧自身免疫反应［6］。 1.2.2 Th17细胞 Th17是Langrish等发现的分泌强致炎性CK IL17的一种T细胞亚型, IL17与SLE 、 RA的炎症反应直接相关。早期研究证明, 小鼠T细胞在TGFβ和IL6共存情况下, 能诱导Th分化为Th17细胞。说明TGFβ和IL6是Th17细胞分化的重要起始因子。而APC分泌的IL23诱导人的T细胞增殖, 产生低水平的IL10、 IFNγ和高炎性因子IL17。IL23能促进Th17的增殖［1］。IL17促进SLE患者的PBMC产生PGE2和MMP, 参与SLE炎症的进程。同时, IL17又可诱导单个核细胞（如Mφ、 DC、 滑膜成纤维细胞FLS）IL1β、 TNFα的分泌, IL1β、 TNFα又可促进IL17的表达。上述几种CK形成IL17依赖的持续的炎症级联网络, 加剧SLE的进程。动物模型证明: IL1