丙酮酸乙酯抗炎作用探究进展.docVIP

丙酮酸乙酯抗炎作用探究进展 　【关键词】 丙酮酸乙酯 关键词 丙酮酸乙酯;抗炎;抗氧化;活性氧 炎症是一种复杂的病理过程。机体发生炎症时，众多的细胞因子表达增强，互相作用，互相调节，共同参与调节机体的病理生理过程。丙酮酸乙酯（EP）是一种化工原料，常被作为食品添加剂使用。近年来它的抗炎作用已逐渐被证实。经过大量的动物实验研究发现，丙酮酸乙酯不仅对感染引起的炎症反应（如脓毒症、内毒素血症）和非感染性炎症（如急性胰腺炎）具有抗炎作用，并且在休克、缺血-再灌注损伤中具有抑制炎症因子的表达、保护脏器的功能。本文综述了丙酮酸乙酯的抗炎作用有关研究进展。 1 丙酮酸乙酯的结构及理化特性 丙酮酸乙酯是稳定的亲脂性的丙酮酸酯化物，其分子式为CH3COCOOCH2-CH3。由于其特殊的分子结构，对丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初缘于对丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是机体能量代谢的主要中间产物，当机体氧供应充足时丙酮酸在线粒体内氧化为乙酰辅酶A，维持三羧酸循环;当氧供应不足时在乳酸脱氢酶的作用下转化为乳酸，为机体供能 ［1］ 。Holleman等最初研究发现丙酮酸具有抗氧化作用 ［2］ ，可以减少氧自由基的产生，是有效的活性氧清除剂。但Motgomery等 ［3］ 发现丙酮酸水溶液不稳定，容易产生环化反应，其生成产物具有一定的毒性，故其在临床的应用受到一定的限制。2001年，Sims等 ［4］ 研究发现林格氏丙酮酸乙酯溶液（REPS）较丙酮酸溶液更稳定，而且无毒性。此后有关丙酮酸乙酯抗炎作用的研究倍受关注。 2 丙酮酸乙酯的抗炎作用 2.1 抗氧化作用 由于丙酮酸乙酯的α-酮基具有抗氧化性能，无需酶的催化可降低H 2 O 2 的产生，因此是一种有效的抗氧化剂和活性氧（ROS）清除剂 ［5，6］ 。研究发 现丙酮酸乙酯可以清除OH - 、NO ［7，8］ 。活性氧 （ROS）是生物体内产生的超氧阴离子（O 2ˉ ）、过氧化氢（H 2 O 2 ）、羟自由基（HO - ）、一氧化氮（NO）等活性含氧化合物的总称。是一类新发现的信号分子，参与神经、内分泌、循环、免疫等系统的调节 ［9］ ，其化学性质活泼，容易引发氧化还原反应，过量的活性氧可以引起细胞生物大分子的氧化损伤。一方面外源性的ROS（如在细胞的培养液中加入H 2 O 2 ）可以触发炎症反应，另一方面各种炎症因子（如TNF）可刺激细胞释放内源性ROS产生 ［10，11，12，13］ 。动物实验发现在烧伤、脓毒症、休克、心脏、肝脏、小肠及结肠的缺血-再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合症、多器官功能不全时，机体产生大量的活性氧物质，引起细胞功能紊乱，导致组织和器官的损伤。丙酮酸乙酯在上述病理状态下发挥抗氧化作用及清除活性氧物质作用 ［7，14，15，16，17，18］ 。同时作为活性氧清除剂，丙酮酸乙酯还可以抑制由休克引起的肠系膜淋巴结细菌移位，抑制肝、肠黏膜的脂质过氧化，改善肠黏膜的过高通透性，阻止肠源性内毒素血症的发生。Yang等 ［16］ 通过将两组小鼠一侧股动脉放血（使平均动脉压维持在30mmHg），2h后两组小鼠分别从另一侧股动脉输入两倍于失血量的林格乳酸盐溶液（RLS）和含丙酮酸乙酯林格溶液（REPS）（平均动脉压≥80mmHg）建立失血性休克/复苏模型。发现REPS治疗组较复苏前肠黏膜结构功能损伤得到修复，肠系膜淋巴结细菌移位受到抑制，肝肠黏膜脂质过氧化得以改善，肝细胞损伤明显减轻，血浆谷丙转氨酶有所降低，与RLS比较具有明显的治疗效果。另据Song，M.等 ［8］ 报道，丙酮酸乙酯可抑制由脂多糖（LPS）引起的鼠RAW264.7巨噬细胞的ROS释放及脂质过氧化，进一步证实了丙酮酸乙酯是有效的活性氧清除剂。 　　2.2 抗炎症介质作用 脓毒症时机体免疫系统激活，引发“细胞因子风暴”（cytokine storm），由巨噬细胞、中性粒细胞释放早期前炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-r等，而TNF-α、IL-1β、IFN-r可诱导iNOs mRNA的表达，使细胞释放NO增多，NO可使炎症介质的生物活性增强。Sappington，PL等 ［19］ 报道，将人肠上皮样单层细胞Caco-2的培养液中加入含IL-1β、IFN-r、TNF-α的混合溶液，发现可以使其通透性增高，并可诱发iNOS mRNA的表达，而加入EP能抑制iNOS mRNA的表达，可使其通透性降低。LPS和器官缺血-再灌注损伤均可激活炎症基因的表达，丙酮酸乙酯可以减少TNF-α和IL-6的表达，减轻炎症反应和缺血-再灌注引起的器官损伤。 高迁移率族蛋白B-1（HMGB1）是最近研究新发现的一种重要的晚期炎症介质 ［20］ ，在脓毒症、内毒素血症等炎症反应的细胞因子网络中具有核心作用。HMGB-1是一种DN