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宫颈癌相关基因甲基化探究 　【关键词】 DNA甲基化 DNA甲基化属于表观遗传修饰的一种，是真核细胞DNA最普遍的修饰方式，可以通过影响基因突变、表达调控、细胞增殖等调节基因转录活性和表达。研究发现基因启动子甲基化的程度直接影响基因的转录活性，并且呈负相关。由于肿瘤的形成从本质上讲就是细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活所致，所以异常的DNA甲基化在致癌作用上扮演了重要角色。 1 宫颈癌相关基因的异常甲基化 宫颈癌是严重危害女性健康的世界性疾病，目前有关DNA异常甲基化对宫颈癌作用的研究已取得了巨大进展，大量试验证实，多种肿瘤相关基因启动子区域出现的甲基化异常改变，在宫颈癌发生发展过程中有重要作用，并且与宫颈癌发生密切相关。 1.1 宫颈相关基因的超甲基化 1.1.1 与细胞周期调节相关的基因甲基化 肿瘤抑制基因P16可以直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂。Kang等［1］研究发现，宫颈癌中P16INK4A启动子超甲基化程度与P16蛋白表达明显相关。在宫颈癌发展各个阶段中，随着病情恶性度的增加，P16启动子的超甲基化率越高，P16蛋白表达越低。 抑癌基因rsa相关结构域家族基因lA(RASSFlA)作为调节细胞周期的基因，在宫颈癌组织中也可检测到其启动子异常超甲基化，更为重要的是发现RASSFlA基因启动子甲基化程度在其的表达中发挥决定性作用。由此说明RASSFlA基因启动子区异常甲基化与宫颈癌的生物学行为相关。 A型细胞周期素Al(Cyclin A1)可以引导细胞进入不同的分裂时相。一旦这种调节方式失去控制，就会引起细胞的过度增殖，造成肿瘤和癌变。Kitkumthom等在实验中发现，宫颈癌细胞株及组织中可明显看到Cyclin A1发生DNA超甲基化，同时基因表达明显降低，并且超甲基化程度与宫颈癌的恶性度成正比［2］。 1.1.2 与细胞凋亡相关基因的甲基化 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体TRAIL的受体DcRl和DcR2与细胞凋亡调节相关，实验证明异常甲基化表达可以使DcRl和DcR2表达降低.在宫颈癌标本中，均发现DcRl或DcR2超甲基化，这说明在宫颈癌细胞中，肿瘤可能通过下调肿瘤坏死因子受体而获得生长的优势条件。 编码具有双重磷酸酶活性的抑癌基因PTEN，在维持细胞的增殖、分化和凋亡中起着重要的作用。Cheung等［3］在对62 例PTEN表达缺失的宫颈鳞癌细胞研究中发现，有58％的病例中存在PTEN启动子超甲基化，且这些患者的预后明显比那些没有PTEN启动子甲基化的患者差［3］。 与细胞凋亡相关的基因还有P53的家族成员P73，PEG3(父性表达基因3)和死亡相关蛋白激酶1研究发现这三个基因在宫颈癌细胞株中因其启动子的超甲基化而发生沉默表达［4］。经过宫颈正常组织和癌组织对比研究发现，DAPKl基因CpG岛超甲基化状态可以抑制其蛋白表达，同时增加发生宫颈癌转移的危险性。 1.1.3 DNA修复因子 FANCF基因是正常细胞DNA修复途径的必要因子，在对宫颈癌细胞的研究中发现该基因在侵袭性癌细胞中超甲基化率达到了30％，从而导致基因发生沉默表达，影响了DNA的修复过程和染色体稳定性。但是这种异常表达仅发生于宫颈癌晚期，而在宫颈癌早期并未发现。 1.1.4 其他基因的超甲基化改变 钙黏连蛋白(Ecadherin)参与细胞间质黏附、建立和维持正常上皮细胞间联系。 Ecadherin表达减少可使肿瘤细胞具有侵袭性生长的特点，并容易脱离原发灶向局部淋巴或远处转移。在宫颈癌中可以频繁见到Ecadherin因为超甲基化(其发生率约为28％～80.5％)而引起的表达降低，并且这一改变对于预后具有明显的意义［5］。APC抑癌基因的甲基化引发的基因沉默表达，也是众多人类肿瘤形成的原因之一，Zambrano等［6］发现在宫颈癌中，APC超甲基化比率可高达11％～94％。并且有研究表明宫颈癌HeLa和CaSki细胞中APC基因启动子CpG岛呈高甲基化状态，启动子区异常高甲基化能明显抑制宫颈癌HeLa和CaSki细胞中APC基因转录和表达。 在研究脆性组氨酸三联体(FHIIT)的5′CpG岛超甲基化与其在宫颈癌中失活的关系时发现，FHIT基因的5′CpG岛超甲基化是FHIT基因失活的重要机制，而且其甲基化程度随肿瘤临床分期进展而增高。通过去甲基化处理4种宫颈癌细胞系后发现FHIT的表达均增加，再次证明FHIT基因的甲基化可能是其在宫颈癌中发生基因沉默的主要机制。 另外抑癌基因免疫球蛋白超家族成员TSLCI和POU2F3以及生金属蛋白酶的抑制剂TIMP2和TIMP3，在正常宫颈组织中甲基化程度较低，但随着宫颈癌恶性度的增加，这些基因DNA超甲基化程度明显升高，同时基因的表达量显著降低。因此可知它们