双嘧达莫缓释微丸的的分析研究.pdf

双啥达莫缓释微丸的研究 (摘 要) 学位申请人姓名: 王文刚 申请学科门类和级别: 理学硕士 指导教师: 崔光华 专业名称: 药剂学 学号: 981046 培养单位: 军事医学科学院毒物药物研究所 本文通过多种实验，考察了疏水性辅料以离心制粒工艺制备微丸 时影响颗粒产生的处方和工艺因素，确定了一些重要的工艺参鞠( 果表明，粘合剂加入量、主机转速、粘合剂加入速度和滚圆时间对 晶纤维素 (MCC)处方的颗粒结聚过程影响较大。通过研究颗粒的粒 径增长与颗粒含水量之间的关系，发现颗粒增长主要受物料含水量的 制约。根据粒径与含水量的变化关系，将颗粒成型分为迟缓期、过渡 期、快速增长期和失控期，要想得到适宜粒径(300^-900u动的微丸， MCC处方的水份应控制在95-100%之间，即在快速聚集期内制粒。采 用均匀设计，将影响MCC处方成丸的因素如粘合剂加入量、主机转速 和粘合剂加入速度等进行优化组合，获得了这些因素与微丸收率、均 匀度和微丸粒径间的定量关系。以优化工艺参数制备的微丸，其颗粒 物性与市售MCC空白丸芯相比无较大差异，实验验证该工艺切实可 靠。 双啼达莫(Dipyridamole,DIP)为抗血小板凝集和抗心绞痛药物， 常用于心血管疾病的长期治疗，需每日服用 3-4次，50-100mg/次频 繁给药。该药为难溶于水的有机弱碱，因其溶解度具有pH值依赖性， 故药物在胃肠道内的吸收不规则、不完全，该药在血药浓度和生物利 用度上存在着较大的个体差异性 本文设计和制备了双P,t达莫缓释微丸制剂，该制剂的药物释放几 乎不受pH值的影响，从而减小了药物吸收和生物利用度的差异性， 延长药物作用时间并提高了生物利用度。 [以EudragitL,PEG6000和EC为联合载体，将其与药物的有机 溶液用包衣锅喷包于微晶纤维素空白丸芯上形成膜衣骨架结构— 缓 释共沉淀物。采用正交设计对双嗜达莫缓释微丸的处方进行了优化， 该缓释微丸的体外药物释放符合一级释放方程，8小时药物释放82%, 并进一步对影响药物释放的处方因素(EudragitL,PEG6000和EC的 用量)进行了考察。以EudragitL为载体，分别制备了不同比例的双 喀达莫肠溶固体分散物，释放实验表明，随载体比例增大，药物在人 工胃液中释放变慢，在人工肠液中释放加快.X一射线粉末衍射分析证 实双嚓达莫在肠溶和缓释固体分散物中均以无定形态存在。 本文建立了以盐酸利多卡因为内标，测定体内双Pt达莫含量的高 效液相色谱法。双啼达莫血药浓度在10^-1000ng加1范围内线性关系 良好，最低检测浓度为 5ng/ml，可以满足体内双喀达莫血药浓度的 测定。 凤e达莫缓释微丸以普通市售双q达莫片剂为对照，进行了狗体 内的A-代动力学及生物利用度研究，经拟合，药物动力学特征符合二 室模型。双喀达莫缓释微丸相对于普通片剂生物利用度为 124.9696, 两者各药动学参数之间有显著性差异，证明本制剂在动物体内达到了 设计所要求的提高生物利用度及缓释释放的目的。体内外相关性研究 表明，双嚓达莫缓释微丸的体外累积释放百分数与Beagle狗体内药 物吸收百分数之间相关性显著(P0.01)。因此，双咯达莫缓释微丸 一日:次可以达到比普通片剂一日3-4次更为良好的疗效。}/一~ 关键词:双嗜达莫，缓释微丸，药物动力学，相对生物利用度 体内外相关性 Abstract Granulationsindifferentbatcheswereinvestigatedto comparethe influences ofvariables such as formulation composition、thebindersolution、therotationspeedand spheronizationtime,etc.Itisshownthattheamountofwetting agent、therotation speedofdisk、the sprayrateand spheronizationtimehavesignificantinfluencesoninsoluble granulationsincentrifugalfluid-bedequ