清洁验证-王彦忠1.pptVIP

主要内容 本部分主要从以下五个方面对清洁验证进行介绍； 法规对清洁验证的要求及其背景； 清洁方法的开发和设计； 清洁分析方法的验证； 清洁验证和实际案例分析； 清洁验证审计中经常发现的问题。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 千分之一残留限度的计算举例 A B C A N/A 300mg 267mg B 1500mg N/A 667mg C 15000mg 7500mg N/A 清洗前产品 清洗后产品 千分之一残留限度的计算举例 产品名称 公用面积 A+B 200000cm2 B+C 100000cm2 C+A 80000cm2 产品之间公用设备表面积 千分之一残留限度的计算举例 A B C A 目视洁净 150ug/100cm2 330ug/100cm2 B 500ug/cm2 目视洁净 667ug/100cm2 C 1250ug/100cm2 500ug/100cm2 目视洁净 按擦拭面积为100cm2，计算每个棉签的残留限度 清洗前产品 清洗后产品 （1） 化学残留可接受限度 清洁剂残留的可接受标准一般对最终淋洗水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，瞬息的分析方法如下： TOC（总有机碳）≤10×10-6 紫外分光光度法吸光度≤0.05，波长范围210-360nm (4) 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行； 棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样； 淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。 限度和接受标准 变更控制 引入新产品或取消现有产品（可能影响矩阵）； 设备、生产工艺或清洗规程的变更； 洁净/污染设备保留时间的变更； 清洗剂的变更； 产品处方的变更。 清洗验证的维护 在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控； 关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程，对验证状态的影响进行评估； — 评估清洗验证是否持续地符合企业及中国法规的标准（某些更新的要求） — 对清洗验证的回顾进行书面记录，以确认清洗操作仍然处于验证的状态 — 清洗验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年） 清洗验证的维护 五、清洁验证审计 中经常发现的问题 未清洁设备的保留时间没有验证，且实际设备清洁后的保留时间大于验证时的保留时间 在清洁验证中未评估所用清洁剂的残留 用户手工清洁的设备没有清洁SOP 在线清洁的SOP中未描述清洁剂的温度、流速和清洗时间 清洗规程中描述使用70L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统，但是验证时验证的是使用80L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统。 清洁验证审计中经常发现的问题 某产品使用的灌装机的清洗规程无效，清洁后仍然可见残留和异物颗粒。 在清洁验证研究和设备的IQ/OQ中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证 用于清洁的分析方法没有进行验证 棉签插试方法没有进行验证 棉签插试中取样点的选择没有代表性 清洁验证审计中经常发现的问题 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 取样方法和取样点的确认 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最脏点”。 （1）取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。 擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。 取样方法和取样点的确认 擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说，比较复杂。 淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此，其适用于擦拭取样不易接触到的表面尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的生产设备。 淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有关键所在溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。 取样方法和取样点的确认 必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一个人。 安慰剂取样方法也称模拟法取样。 设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部分进行测试； 法规部门强力不推荐使用此法，原因如下： 无人能确保残留均匀地遗留在设备整个