药物化学基础03 化学结构与药理活性.pptVIP

第三章化学结构与药理活性 ;药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效 关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物 化学研究的主要内容之一。药物在体内与特定的受体 部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结 构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构 改变会引起药理活性发生变化，药物的化学结构还决 定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢 等。因此药物的药理活性与药物的理化性质有关，与 药物结构中电子云密度有关，与药物的立体化学结构 有关。 ;药物在体内的过程;药物的ADMET;药物研发早期ADMET性质研究主要以人源性或人源化组 织功能性蛋白质为“药靶”，体外研究技术与计算机模拟等 方法相结合，研究药物与体内生物物理和生物化学屏障 因素间的相互作用。;;一、药物吸收;;;;临床应用丙磺舒抑制penicillin和indomethacin等的主动分泌而提高血浓度和效应； 而依他尼酸用药时因其抑制尿酸的主动分泌，导致尿酸增多产生痛风;四、药物的代谢转化;药物或毒物进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水 溶性化合物排出体外。在一系列的化学转化中，有的代谢产物 具有高度活性(包括毒性)，有的产物不具有活性，有毒化合物 转化为无活性的化合物，便产生解毒效果。;甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基，于是就失去活性。 如将甲基改成氯，就可增加代谢的稳定性，从而延长对糖尿病 的治疗作用：;芳环在代谢过程中，先成环氧化合物，再裂环成酚。给电子 基团加快反应速度，吸电子基团基团，代谢速度变慢。;(二) 脱烷基反应;RNHCH3;抗抑郁药米帕明（imipromine）代谢转化脱去氨基上的甲基， 成为去甲米帕明（desipramine），活性更有增强，也可环上 第二位氧化为羟基。; 吸烟时吸入烟草中的烟碱，即可脱去氮上的甲基，也可使吡咯 烷环破坏氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。;(三) 醇的氧化;;(四) 含氮化合物的氧化;氮氧化物 抗组胺作用减弱;多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸：;;消炎药舒林酸代谢转化为相应砜化合物，便失去活性； 而还原产物硫醚化合物，却是真正的活性化合物;脱硫反应：先氧化然后脱硫而转变为羰基化合物;(六) 还原反应;硝基可还原为氨基或羟氨;氯霉素的副作用可能由代谢后产生;(七) 水解反应;水解反应常用来设计前药;(八) 乙酰化反应;(九) 甲基化反应;代谢转化的最终目的是将外来物质变为水溶性，以利 于排泄，药物经上述第I相转化后便和葡萄糖醛酸、硫 酸、氨基酸等缩合。;水杨酸和对氨基水杨酸的缩合;抗爱滋病药齐多夫定的代谢转化和缩合;降血压药氯倍特;药物代谢在药物研究中的作用;结构修饰改变代谢转化的速率;阻滞代谢转化，消炎镇痛效果更好;加速药物的代谢转化，缩短药效果;药物的理化性质;吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程 静脉给药没有吸收问题;电离度与吸收;油水分配系数;;药物的亲脂性;红霉素 Erythromycin;;irinotecan;改变药物的亲水性;Drug Likeness