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松弛素在心血管疾病中作用及临床治疗展望 　【摘要】 简要介绍松弛素家族的成员、受体及其相关信号通路，重点回顾松弛素在心血管系统中的作用特别是其抗纤维化作用。心脏和血管是松弛素的靶器官。在临床和实验研究中，观察到松驰素在心脏病中表达上调，对机体的血流动力学和心肌肥大具有调节作用；松弛素对心肌具有一定的保护作用并可能参与心肌修复和再生，逆转心脏纤维化。进一步的研究将着重于阐明松弛素作用的确切机制，并将动物模型的研究成果应用于临床血管病的治疗。 【关键词】 松弛素；心血管系统；纤维化；松弛素受体 松弛素家族松弛素是1926年Frederick Hisaw在研究妊娠期间骨盆带变化时首次发现的肽类激素之一。他发现将妊娠豚鼠或兔子的血清注入从未受孕过的豚鼠体内可引起耻骨韧带的明显松弛，因此将这种激素命名为松弛素[1]。直到上世纪70-80年代，才最终认定松弛素是一种双链蛋白质，其结构特征与胰岛素相似。目前已明确，松弛素不仅在妊娠过程中具有重要作用，而且对非妊娠动物的血管结构和功能等也可产生影响[12]。更为重要的是，松弛素可由心脏产生并通过局部受体发挥心脏保护和细胞外基质调节作用[1]。松弛素已成功地改善了多种动物模型的心脏纤维化。因而，松弛素有望可被用于人类心脏纤维化性疾病的治疗。已经证实松弛素是肽类激素家族的成员之一。在人类，这一松弛素家族由7个基因所编码, 包括松弛素基因RLN1-3以及胰岛素样基因INSL3-6。此外，这个家族中的大多数成员都可与G蛋白偶联受体(Gprotein coupled receptor, GPCR)相互作用。组成这个家族的肽还具有不同的外观表性和生理功能。除人类和大多数高级灵长类动物以外，大多物种只有两种与RLN1和RLN2相对应的松弛素基因。人类循环中的松弛素主要为RLN2的基因产物即人类松弛素2(human relaxin2)。 　　2 松弛素家族肽的受体 　　2.1 松弛素家族的受体及其结构特征 　　松弛素受体是GPCR，具有含多个亮氨酸重复序列(leurinerich repeats, LRRs)的细胞外区，故命名为LGRs [3]。最近，IUPHARNC提议可分别将LGR7、LGR8、GPCR135和CPCR142认定为松弛素家族肽类受体1-4(relaxin family peptide receptors1-4, RXFP1-4) 。研究表明，松弛素是RXFP1的相关配体。RXFP1受体是含有一个复杂外功能区的富含LRR的GPCR[34]。RXFP1 受体中的低密度脂蛋白a(lowdensity lipoprotein class a, LDLa)组件、LRR和跨膜域的外侧袢2对于该受体与配体间的结合以及信息的传递非常重要(图1)。松弛素与LRR区的结合改变了外侧区域的构象, 进而促使LDLa组件与G蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶。目前，也只有RXFP1受体在心血管系统中的作用得到了人们较大的关注。 　　2.2 松弛素活化的信号通路(图2) 　　通过Gs介导，松弛素可使多种靶组织细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的含量增加并进一步活化蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。有实验表明，松弛素可以激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3 kinase, PI3K)，该作用可以部分地被百日咳毒素(pertussis toxin, PTX)抑制，提示PI3K的激活是通过Gi或Go的βγ亚单位所介导。cAMP对松弛素的反应程度可被激酶Cζ(protein kinase Cζ，PKCζ)抑制剂白屈菜红碱所抑制或被PKCζ活化剂神经磷脂酶所增强。因此在PI3K介导的cAMP生成增多过程中，PKCζ是其下游信号分子之一。在一些细胞系中，松弛素刺激可引起PKCζ转位至细胞膜上，应用PKCζ的反义寡核苷酸可抑制此过程。cAMP对RXFP1受体活化的反应不仅复杂而且在一定程度上依赖于细胞的种类和研究条件。 　　在成纤维细胞中，松弛素可能主要是通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)发挥其生物学作用的。在人类子宫内膜间质细胞、THP1细胞、原代培养的冠状动脉和肺动脉平滑肌细胞中松弛素不影响总细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase, Erk)水平，但可迅速使Erk1/2磷酸化，而且此作用可被MAPK/Erk 激酶(MAPK/Erk kinase, MEK)抑制剂所阻断。在Hela细胞和人脐静脉内皮细胞上的实验提示，松弛素对Erk1/2的激活可能不是松弛素受体直接活化的结果[5]。有