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色素上皮衍生因子及眼部新生血管 　【摘要】 色素上皮衍生因子（PEDF）是人及动物眼中天然存在的一种糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，主要来源于视网膜色素上皮细胞，也可见于角膜、房水、玻璃体及视网膜中。它具有抗血管新生和神经保护的双重作用。目前研究认为PEDF是最为有效的眼内新生血管天然抑制剂，对新生血管的形成起着重要的调控作用。 【关键词】 色素上皮衍生因子 眼部新生血管 0引言 眼部血管增生性疾病，如角膜新生血管、增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）、湿性年龄相关性黄斑变性等可严重影响患者视力，眼部与其它组织一样，在正常情况下，脉管系统较稳定，血管增生刺激因子和抑制因子之间达到平衡，共同控制眼部血管形成。VEGF是较强的新生血管刺激因子。现在越来越多的证据表明，色素上皮细胞衍生因子(pigment epithelium derived factor, PEDF)是目前最有效的血管增生抑制剂之一[1-4]，将成为治疗血管增生性疾病的候选药物。 1 PEDF的定义 PEDF是人及动物眼中天然存在的一种糖蛋白,分子量为50KD,具有2个结构域:Ｎ端的神经营养区域和Ｃ端的丝氨酸蛋白酶抑制超基因家族反应环[5]。人PEDF蛋白编码基因位于第17号染色体的短臂末端，DNA序列分析显示PEDF属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serinprotease inhibitor, serpin)基因超家族，但它不具有抑制蛋白酶的活性[6,7]。 PEDF最初是Tombran-Tink等 [8]于1989年从胎儿视网膜色素上皮细胞培养液中分离出来的，由此得名。它可以诱导体外培养的视网膜母细胞瘤细胞系Y79Rb神经元分化。在人胚胎发育到17wk的RPE细胞就已经具有这种活性，PEDF被认为是影响早期神经元发育的一个候补因子。后来在人和鼠中克隆和纯化。 2 PEDF在眼组织的分布 早期对人胚和牛眼的研究发现视网膜RPE细胞可表达PEDF蛋白，并分泌到周围视网膜感光细胞间质中（IPM）[9,10]，后来发现角膜组织和睫状上皮中也有PEDF的表达，尤其在角膜缘上皮中有强烈表达。对人睫状上皮细胞的研究发现在睫状上皮非色素细胞中可见很强的PEDF的免疫反应[11]，这说明睫状上皮非色素细胞可分泌PEDF。另外眼的房水和玻璃体中也含有PEDF，房水的PEDF在生理情况下主要由睫状上皮细胞合成和分泌，而玻璃体内的PEDF主要由视网膜分泌，且含量很高。有研究表明视网膜感光细胞间基质（IPM）中PEDF浓度最高，约是玻璃体中浓度的10倍，是房水中浓度的100倍。此外，在其他视网膜和脉络膜细胞中也含有PEDF，国内有学者研究表明[12]，实验性脉络膜新生血管组织（CNV）中有PEDF mRNA的表达。胬肉组织中也有PEDF和VEGF的不平衡表达[13]。Wolfram等[14]研究发现在正常人及豚鼠视网膜Müller中可有PEDF的表达，并且在缺氧情况下，体外培养的视网膜Müller中PEDF表达减少。 3 PEDF的抗血管生成作用 目前研究认为，PEDF具有抗血管新生作用和神经营养功能。 以往对PEDF的神经保护作用及抗肿瘤作用研究较多, 1999年Dawson等[15]首次发现PEDF还具有很强的抑制血管的作用，可能是维持角膜、玻璃体等眼内组织无血管形成的主要原因，在玻璃体内是主要的血管增生抑制剂。 增殖性糖尿病视网膜病变及湿性年龄相关性黄斑变性患者玻璃体中PEDF含量明显减少[16,17]，说明PEDF与新生血管之间有直接关系，并且在眼部新生血管形成过程中，PEDF及VEGF比率失衡。但现在还不十分清楚PEDF是通过阻止受体结合还是激活血管形成信号系统而直接拮抗VEGF的。 缺氧由于VEGF水平升高，可强烈刺激新生血管形成。同时，PEDF减少，更易于形成新生血管。Gao等[18]在氧诱导的视网膜新生血管大鼠模型中检测到视网膜组织VEGF的含量较正常对照组升高了5倍，而PEDF的含量下降了2倍，VEGF∶PEDF的比值升高了10倍。VEGF∶PEDF比值的改变与视网膜新生血管形成的程度呈正相关，显示出在视网膜病理新生血管形成中，血管抑制剂与血管刺激剂之间的平衡被打破，这一发现进一步证明了PEDF作为血管抑制剂参与了眼后新生血管形成的调节。在黄斑变性及其他视网膜病变合并症中，新生血管膜从脉络膜长入视网膜是致盲的主要原因，全视网膜激光光凝可引起实验性脉络膜新生血管形成，此新生血管组织中PEDF大量表达，国内也有研究表明[12]在实验性小鼠脉络膜新生血管组织（CNV）中均有VEGF和PEDF mRNA的表达，PEDF mRNA阳性表达主要存在于包绕CNV组织的梭形色素上皮细胞中，两者表达失衡，结果说明VEGF和PEDF的表达失衡与CNV的形成过程密切相关