全基因组等位基因差异分析发现新的低氧反应基因与藏族高原适应相关.pdfVIP

摘要 摘 要 目的： 世居藏族人群对高原低氧环境有极强的适应能力，这种高原适应性遗传度 很高。基因组筛查是一种寻找遗传疾病/性状易感基因的有效方法，前期研究已 发现了一些藏族人群高原适应有关的候选基因。虽然多项研究均提示 HIF (Hypoxia inducible factor)相关基因（如：EPAS1 、EGLN1 ）参与了藏族人群高原 适应过程，但缺氧相关通路在该过程中的作用仍需系统评价。 方法： ⑴ SNP-MaP(SNP microarrays and pooling)分析：收集 300 名高海拔(4,500m) 藏族人和 300 名低海拔(2,500m) 中国汉族人血样，提取基因组DNA ，每个试验 亚组样品 DNA 等量混合，构建藏族组和汉族组 DNA 混合池，通过全基因组 SNP 芯片高密度杂交分型，估计藏/汉各位点的等位基因频率差异。⑵ 藏/汉人群数 据集整合：下载 Simonson 和 Yi 的藏族样本多态性数据，利用 HapMap 和 1000Genomes 中 CHB 为对照进行关联分析。⑶ 功能诠释：预测藏/汉人群差异 位点所涉及的候选基因，利用 GSEA 分析确定生物学通路与高原适应特征的关 联(p 10-2) ；筛选出阳性通路，同时结合缺氧反应相关的通路，构建基因-通路- 基因关系网络。 结果： ⑴ 数据质量控制：经过高通量芯片杂交分型，获得 SNPs 位点两个等位基 因杂交信号强度值，通过 QC 获得常染色体区域 862,411 个质控合格的 SNPs， 藏族组和汉族组三次平行实验两两之间信号相关性均大于 0.97，提示芯片实验 技术的重复性较高。⑵ 候选基因：全基因组中，EPAS1 区域的 SNPs 在藏/汉人 群间差异最强；在 SNP-MaP 分析中，具有显著性种群差异且被 Simonson 或 Yi 藏族样本支持的候选基因共有 49 个，其中具有缺氧功能诠释的基因有五个，分 别为 EPAS1 (r p =2.16E-42) 、IL10 (rs4579758, p= 5.54E-23)、SLC8A1 (rs2160777, p =3.54E-18)、EGLN1 (rs2244986, p =7.75E-17)和 PIK3R1 (r p =2.58E-09) ；而前期研究发现的高原病候选基因未在本研究中得到验证。⑶ 通 路分析：HIF (GO:0097411) 、能量代谢、造血、铁离子平衡、细胞生长、神经及 免疫等相关通路具有显著差异。 摘要 结论： EPAS1 和EGLN1 是普遍证实的藏族人群高原适应相关基因，而IL10 、SLC8A1 和 PIK3R1 可能是新的候选基因；HIF 信号通路可能是藏族人群高原低氧适应的 基础，它在红细胞生成，血管生成及舒缩、能量代谢等多方面具有重要作用， 促使藏族人群适应高原低氧环境。 关键词：藏族；高海拔；适应；全基因组等位基因差异分析(GWADS) Abstract Abstract Objective: Native Tibetans have a very strong ability to adapt to high-altitude hypoxia environment, which has been demonstrated to be high heritability. Genome-wide scan is a reliable method for finding genetic disease/trait susceptibility loci. Previous studies have found several candidate genes of high-altitude adaptation. Although a number of studies