多糖－Th短肽交联疫苗分子模拟.PPT

◆ 碳水化合物：单糖、多糖、脂多糖、聚糖、糖蛋白、纤维素、糖肽等； ◆ 脂类：类脂、脂肽、神经节苷脂、糖脂； ◆ 小分子化合物：药物、半抗原等； ◆ 其它：磷酰胆碱等 * * 非蛋白抗原表位的研究 Yingying Guo ● 研究非蛋白抗原表位的必要性 ● 非蛋白抗原表位及分布 ● 非蛋白抗原表位诱导免疫应答的特点 ● 非蛋白抗原表位的改造及应用 ● Glycan array and Functional Glycomics 研究非蛋白抗原表位的必要性 ◆ 新的（感染、肿瘤及自身免疫病）疫苗候选表位筛选 病原生物及肿瘤细胞表面某些非蛋白抗原表位与致病性与诱导保护性相关； ◆ 寻找新的抗体或抗体药物的靶抗原 抗体药物(包括抗表位受体抗体)及可能的作用机制; 是对基于基因组与蛋白质组的表位研究的重要补充 广谱中和性抗体2G12识别HIV-1 gp120表面静默区的糖结构 Antibody Domain Exchange Is an Immunological Solution to Carbohydrate Cluster Recognition Science 300:2065,2003 Glycan arrays lead to the discovery of autoimmunogenic activity of SARS-CoV Denong Wang1 and Jiahai Lu Physiol. Genomics 18: 245-248, 2004. 用灭活SARS-Cov 疫苗免疫产生的中和抗体，以Glycan array 检测，发现： ●自身抗体存在于抗SARS的中和抗体中； ●自身反应性针对血清粘蛋白中高丰度的复合糖comlex carbohydrate ● 凝集素Lectin PHA-L 可作为检测上述复合糖的探针，可特异性地使SARS-CoV感染细胞着色。 Infection and Immunity 68:5778-5784, 2000 Biochemistry and Biophysics 426:182-200,2004 Cancer Research 64：4987-94，2004 ◆ 抗原递呈与识别理论的深入与突破 能否被T细胞识别？能否诱导再次抗体应答？是否具MHC限制性？ ◆ 非蛋白抗原表位识别蛋白的研究 结合蛋白或受体，如模式识别受体（Pattern Recognition Receptor，PRR) MBL、Toll Like Receptor(TLR) 等； 抗受体抗体的作用及其可能的应用前景。 抗小鼠TLR-2抗体对S180肉瘤生长的作用 南方医大免疫学教研室 非蛋白抗原表位及其分布 存在于细菌、病毒及细胞组成成份或代谢成份中 红细胞血型抗原半乳糖和N-乙酰半乳糖胺、肺炎双球菌夹膜多糖、革兰氏阴性菌的内毒素、HIV-1gp120糖蛋白上的甘露糖及某些肿瘤细胞高表达Lewis Y等。 非蛋白抗原表位诱导免疫应答的特点 ◆ 不能刺激机体形成免疫记忆细胞； ◆ 不能诱导有效的再次免疫应答； ◆ 不能诱导产生特异性细胞免疫； ◆ 抗体滴度和亲和力低使其难以发挥有效的保护作用。 （ 亦难以制备抗体药物） 鉴于多数非蛋白抗原表位及其自然形成的抗原为TI抗原，因此－ 糖基表位的改造与应用 ◆ 多糖交联蛋白载体疫苗； ◆ 多糖－Th短肽交联疫苗； ◆ 分子模拟－ 短肽模拟糖基表位 ◆ 合成多糖疫苗 ◆ 对糖基表位识别的重新认识 方法 细菌多糖、低毒或脱毒LPS或类脂X与外膜蛋白、细菌类毒素或KLH制备交联疫苗；LPS核心结构的脂质体疫苗制备。 效果 可诱导产生针对志贺氏痢疾杆菌、布氏杆菌、减毒大肠杆菌LPS及数种细菌多糖或LOS（脂低聚糖）的保护性抗体； 多 糖 交 联 疫 苗 存在问题 ● 抗体在体内存留时间短、亲和性低； ● 菌属及血清型限制性； ● 血清中的可溶性CD14和LPS结合蛋白可不同程度地恢复LPS的活性。 “所有的可诱导广谱保护作用LPS或类脂A疫苗、被动免疫治疗败血性休克的尝