《基因（基因组）变异与儿童罕见疑难病》.pptVIP

罕见病（Rare Disease） 约有7000多种，临床表型复杂多样 大多为疑难病例：诊断困难、误诊率高、无药可治 约80%属于遗传性疾病（inherited diseases） 基因（基因组）变异与疾病 Diagnostic Techniques in Genetics 染色体异常 数目 结构 形态 染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis,CMA) Examples of Genomic Imbalances Detected by a CMA but Not by G-Banded Karyotyping ISCA Consensus Statement: Chromosomal Microarray 高通量测序技术（Next generation sequencing,NGS） NGS在遗传性疾病中的应用 全基因组测序（Genome）： 产前筛查（染色体病） 全外显子组测序（Exome）： 鉴定致病基因、临床诊断 靶向目标基因测序（Panel）： 临床诊断 NGS实验流程 NGS-鉴定新致病基因 Case 2: 足部畸形家系（显性遗传） Case 3: 2号染色体单亲二倍体 NGS-临床诊断 215例全外显子组测序(WES) 初步诊断：临床表型、影像学和实验室检查等 涉及骨骼系统、性腺发育、内分泌代谢、肾脏、心肌病、智力落后等 约1/3有家族史 215例WES结果 明确“致病”基因 ： 102例（102/215,47.44%） 常显：52例； 常隐：27例； X染色体：23例 变异（共129个）：44个Novel； 15个De Novo ； 5个父母mosaic “可疑”基因： 12例 （12/215,5.58%） WES存在问题 成本费用（建库、测序） 数据处理（包括储存等） 结果解释 Panel-临床基因诊断 部分遗传性心脏疾病 普通变异型免疫缺陷综合征（common variable immunodeficiency，CVID） 男，9岁， 因“急性感染、糖尿病、低钾血症、低钠血症”收入PICU 治疗; 入院时WBC26.9×10^9 / L，以中性粒细胞为主； CRP142 mg/L；降钙素原1.28ng/ml；IgG 1.02g/L↓，IgA 0.06g/L↓，IgM 0.25g/L↓ ; NK细胞% 0.70%↓，CD3+% 51.71%↓; IPEX综合征（免疫失调-多分泌腺病-肠病-X性连锁综合征） 女，9岁，水样腹泻，湿疹性皮炎，血小板中性粒细胞减少，甲亢，1型糖尿病，性早熟; 舅舅35岁前发1型糖尿病 共济失调性毛细血管扩张症样疾病（Ataxia telangiectasia-like disease） 男孩，3岁 走路时步态摇晃； 意向性震颤，腱反射消失，深感觉障碍 肌张力低下，小脑皮质萎缩 基因检测：MRE11A 基因(MRN 复合物；ATR/ATM 激活) c.659+1GA （het） c.736GA，p.Glu246Lys（het）； Bloom综合征 (面部红斑侏儒综合征) 矮小（-3SD）； 特殊面容，头颈长； 学习困难，计算能力差； 夏季皮肤异常明显。 基因检测：BLM 基因(DNA重构，复制叉结构拆分) c.772_773delCT，p.Leu258Glufs*7（het）； c.959+2TA（het） 小头畸形-骨发育不良-侏儒综合征II型（Seckel综合征） 特殊面容，头尖、脖颈短、眉梢及眼角下斜； 双耳小，颈部黑棘皮； 全身多发牛奶咖啡斑； 牙齿稀疏缺失、排列紊乱且偏小； 阴囊和阴茎色素沉着，腹股沟腋下黑棘皮明显。 基因检测：PCNT基因(中心体蛋白,有丝分裂) c.502CT,p.Gln168* (het)；c.3103CT, p.Arg1035* (het) Meier-Gorlin综合征（矮小-小耳朵-性发育不良） 早产、生长发育迟缓、身材矮小 小耳、小下颌、高鼻梁、嘴唇丰满 消瘦、皮下脂肪菲薄 髌骨发育不良，小于同龄男童 性发育不良(46,XY正常促性腺激素) 基因检测： ORC6 基因(DNA复制前复合物) c.67AG,p.Lys23Glu（Hom） 3-M 综合征 1型（Miller, McKusick and Malvaux ） 女孩，14月 面部畸形、骨骼系统异常、发育迟缓 基因检测： CUL7 基因（泛素化过程，DNA损伤）