2药物效和应动力学1.ppt

* * 按作用性质和水平分 构效关系 * * 1878年Langley最早提出受体假设，他用存在“受体物质”（receptive substance）来解释阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用（Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。） 受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。Ehrlich（1913）根据实验结果，提出寄生虫体内含有特殊的受体（receptor）。受体能与药物结合，并用“锁和钥匙”的假说来解释药物的作用，即药物与受体有互补关系。此假说的缺点是把药物和受体都看作为静止的东西。 1933年Clark在研究药物对蛙心的剂量作用关系中，说明具有结构特异性的药物，在很小的剂量即可产生生物效应，而从剂量效应关系上，定量地阐明药物与受体的相互作用，为受体学说奠定了基础。 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设。 1958年，Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素受体的存在，支持了Ahlquist的假说。 * 以后，人们继续进行了药物与受体相互作用的定量研究，测定受体的结合性能。70年代即已证明N胆碱受体的存在，后又陆续分离、提纯到N胆碱受体蛋白，并精确地测定了N-胆碱受体的氨基酸顺序，阐明了受体的立体构象、离子通道、受体亚型、分布和功能等。1972年Sutherland发现cAMP及其与β肾上腺素受体之间的关系，创立了第二信使（Second messenger）学说。此为研究神经递质、激素等与受体相互作用，阐明信号转导机制，以及解释药物与受体结合后怎样产生效应提供了物质基础。 由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心等技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等。 而今，受体的研究已成为药理学和分子生物学中取得突飞猛进研究成果的领域之一 * 受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的 区域分布性：受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同。 具有内源性配体：生物体内存在受体的内源性配体，如内源性递质、激素等。 * 受体的特性是通过与配体结合的特点而产生的。受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的 * 受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的 配体与受体结合，进而触发细胞内发生一系列的生物化学和(或)生物物理的变化，最终出现生物效应，这一过程称受体-效应耦联 受体兴奋后，细胞内往往首先出现某些物质浓度的明显升高，然后此物质进一步引起细胞内的相应变化，最终出现相应效应，人们把这种首先升高的物质叫做第二信使。 被广泛接受的第二信使有：cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油(diacylgcerol，DG)等。 * G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors, GPCRS)：通过第二信使产生瀑布式级联反应，信号放大，最后作用于效应器产生生物效应。多种神经递质、自体活性物质、神经肽和和趋化因子 通过此受体而起作用。 ②配体门控离子通道受体：ACh激动N－胆碱受体被激动，Na+ 通道开放，Na+ 内流增加，细胞膜发生去极化，最终出现兴奋效应；γ－氨基丁酸与其受体结合，使靶细胞Cl－ 通道开放，Cl－跨膜内流，细胞膜发生超极化，出现抑制效应。 ③酶活性受体：与激动剂结合后，激活细胞膜结合酶或细胞内酶，与酶相关的受体有酪氨酸激酶受体、鸟苷酸环化酶等。如心肌细胞β－受体被激动，继而激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP增加。 ④细胞内受体：与激动剂结合后，诱导特定蛋白质的合成，通过该蛋白质而发挥作用。如类固醇类物质。 * 受体调节指的是由于与配体作用，有关受体数目和亲合力的变化。 * 当几个作用于同一受体的不同药物进行比较时，如它们的亲和力相等时，药物的最大效应取决于内