药物化学2-5.ppt

中枢抑制药 中枢兴奋药 化学结构分类 巴比妥类 苯二氮卓类 咪唑并吡啶类 一、地西泮（安定） 理化性质-水解性 具酰胺及烯胺结构，酸、碱及△作用可促进水解 可逆性水解 针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关. 针对4，5位水解的研究 地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢 成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 代谢物研究发现的镇静催眠药 奥沙西泮（Oxazepam）的由来 三唑仑　Triazolam 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行 增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性 构效关系 二、唑吡坦　Zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 用酒石酸盐 作用特点 可选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合，与ω 2和ω3亚型亲和力很差。 具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 唑吡坦的结构改造（me-too) Zolpidem与Alpidem的比较 Zolpidem ω1受体完全激动剂 内在活性高 镇静、催眠 化学结构分类 巴比妥类:苯巴比妥 苯并二氮卓类:安定 乙内酰脲类:苯妥英钠 二苯并氮卓类:卡马西平 GABA衍生物:普罗加比 丙戊酸钠 Sodium Valproate 抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度 广谱抗癫痫药,口服易吸收 前药：酰胺衍生物 丙戊酰胺：广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药 GABA衍生物：普罗加比 载体联结前药 二苯亚甲基使药物极性减少,脂溶性增大，更易进入脑内； 在中枢神经系统的内被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成GABA而发挥作用。 生物转化过程 GABA衍生物 氨己烯酸 (Vigabatrin)结构类似于 GABA, 是GABA主要降解酶--GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂。 加巴喷丁(Gabapentin)作为人工合成 GABA模拟物 ,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他 AEDs联合应用无相加的副作用。 抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂药 抗焦虑药 化学结构分类 1.吩噻嗪类 2.噻吨类（硫杂蒽类） 3.二苯氮卓类 4.丁酰苯类 5.其它类 一、盐酸氯丙嗪 冬眠灵 结构特点 吩噻嗪类，三环类 理化性质 1.还原性：苯并噻嗪母环易被氧化，光化毒反应 2. 鉴别反应 构效关系 结构改造 强效药：氟奋乃静 长效药：氟奋乃静庚酸酯，氟奋乃静癸酸酯 还原性 有苯并噻嗪母环，易被氧化 Chlorpromazine类的构效关系 Chlorpromazine的衍生物 氟奋乃静的长效药物的设计 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物 特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 二、氯普噻吨 泰尔登 双键 存在顺式（α）和反式（β） 抗精神病作用顺式比反式强7倍 匹莫齐特（Pimozide） 五氟利多（Penfluridol) 氟司必林(Fluspirilene) 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 其他类 一、盐酸丙咪嗪（去甲肾上腺素重摄取抑制剂） 乙撑基替代吩噻嗪的硫 活性代谢物去甲丙咪嗪 Imipramin和Desipramine均可进入血脑屏障 代谢途径 二、氟西汀 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂 百忧解 含手性碳原子，使用外消旋体 其中S体的活性较强 在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 同类药物 万拉法新(Venlafaxine)：具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的双重作用。 一、肾上腺素　Adrenaline 光学活性：活性体为Ｒ-左旋体，消旋化活性降低； 还原性: 邻苯二酚结构,易氧化变色 影响稳定性的两个重要方面： ⑴自动氧化反应 ⑵消旋化反应 结构特点：　天然的，活性异构体为Ｒ（－）异构体 光学异构体与受体结合 生物前体-多巴胺 广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏β1受体的激