叶酸受体介导的靶向给药系统研究进展-.doc

叶酸受体介导的靶向给药系统的研究进展 摘要：叶酸受体在多种肿瘤细胞表面过度表达，能与特异性的配体结合并将药物靶向运输到特定的肿瘤细胞。本文介绍了叶酸受体介导的靶向给药系统的作用机制和几种常见的药物载体系统。 关键词：叶酸受体；药物载体；靶向给药 Development of folate receptor-mediated drug targeting delivery system Abstract: Folate receptors over-express on the surface of various tumor cells which can combine with corresponding ligands and deliver drug to specific tumor cells. This review provides delivery mechanism of Folate receptors mediated drug targeting delivery system and introduces several drug carrier systems targeting to the folate receptors. Key Words: Folate receptor; drug carrier; drug-targeted delivery 肿瘤发病率逐年攀升，已经成为严重影响人类健康的常见疾病。化疗作为肿瘤治疗的手段之一，在恶性肿瘤的治疗过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点在于抑制肿瘤细胞生长的同时也抑制了正常细胞的增殖从而引起严重的副反应，因而药物的靶向治疗引起人们的关注[1,2]。叶酸受体介导的靶向给药系统是利用肿瘤细胞和正常细胞表面叶酸受体表达的差异性，特异性结合肿瘤细胞表面高表达的叶酸受体，来实现叶酸结合物的靶向传递，从而减少药物治疗癌症时对正常细胞的损害[3]，是目前药物靶向运输的研究热点[4,5]。本文就近年来叶酸受体介导的靶向给药进行了介绍。 叶酸和叶酸受体 叶酸作为水溶性维生素B家族中的成员之一，存在于许多蔬菜中，最初由菠菜中分离得到[6]。由于叶酸分子量小（Mr=441.4）、易于修饰和穿透肿瘤细胞、免疫原性低，因而具有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反应低等优点[7-8]。 叶酸受体（folate receptor, FR） 是一种糖基化磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol, GPI）连接的膜糖蛋白，分子量为38~40 kD，是可以介导细胞内吞，将叶酸摄入真核细胞胞浆的一种高亲和力受体[9]。叶酸受体在某些肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织无或很少表达，因而具有良好的肿瘤组织特异性。并且在人类一系列肿瘤组织中均有叶酸受体的高表达，靶向应用范围广泛。近年叶酸受体在药物靶向运输、癌症及风湿性关节炎的免疫疗法等领域中的研究应用受到广泛关注。 叶酸受体有三种异构单体：叶酸受体α（FRα）β（FRβ）和叶酸受体γ（FRγ）[9]。FRα在卵巢癌[10]、结直肠癌[11]、子宫内膜癌、睾丸癌、脑瘤、肺腺癌等上皮细胞系肿瘤中高水平表达。由于在正常组织和同种来源的肿瘤组织中表达水平有显著性差异，后者的表达水平比前者几乎高出2个数量级; FRβ经常高表达于非上皮组织来源的肿瘤细胞表面，如肉瘤和急性髓细胞白血病, FRβ成为叶酸受体介导的髓细胞白血病靶向治疗的潜在靶标[9]; FRγ在正常的血清中检测不到，可以作为淋巴瘤中血清标记物[12]。 叶酸受体介导的靶向给药机制 叶酸受体介导的靶向给药系统常以叶酸或叶酸类似物为载体，将放射性核素、抗肿瘤药物、基因药物与之偶联，实现靶向输送药物的作用。常用的叶酸类似物主要有：5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、磺胺、甲氨蝶呤、5,10-亚甲基四氢叶酸等[13]。 叶酸受体在肿瘤细胞表面高度表达，而在正常组织中的表达却高度保守。基于这种表达差异，可以实现叶酸-药物偶联物的主动靶向运输。叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶酸受体特异性结合后，形成叶酸-药物与叶酸受体复合物，通过内吞作用进入肿瘤细胞形成独立的内吞体。由于离子泵的作用使内吞体的pH值由7下降到5，叶酸-药物与叶酸受体复合物的构象改变，药物解离下来，进入细胞内，而叶酸受体重新回到细胞表面，循环转运药物[9]。研究表明，癌细胞表面叶酸受体的表达数目直接影响到叶酸-药物复合物与之结合并内吞的数目，一般来说，一个癌细胞每小时大约能够内吞1~2×105 个叶酸-药物复合物分子[14]。因此，可以利用这种内吞作用进行肿瘤的靶向治疗研究。 3. 叶酸受体介导的靶向给药常用载体 叶酸受体靶向制剂在肿瘤显