白藜芦醇通过拮抗hpxr对p-gp的影响-中国药理学通报.pdfVIP

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１３Ａｐｒ；２９（４）：５０１～６ ·５０１· 网络出版时间：２０１３－４－１６１３：３８　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１３３８．０１４．ｈｔｍｌ 白藜芦醇通过拮抗ｈＰＸＲ对 Ｐｇｐ的影响 邓蓉蓉，毕惠嫦，金　晶，周许年，应梦佳，黄　民 （中山大学药学院药物代谢与药动学实验室，广东广州　５１０００６） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１３．０４．０１４ ＡＢＣＢ１）〕、多药耐药相关蛋 白（ＭＲＰ２，ＭＲＰ３， 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１３）０４－０５０１－０６ ＭＲＰ４，ＭＲＰ５）和乳腺癌耐药蛋白（ＢＣＲＰ）等 相药 Ⅲ 中国图书分类号：Ｒ３２９２；Ｒ３４１；Ｒ３９２１１；Ｒ３９４２；Ｒ９７９１ ［４－７］ 物转运蛋白 ，可对药物或毒物在体内的处置，如 摘要：目的　研究白藜芦醇通过拮抗 ｈＰＸＲ对 Ｐｇｐ基因 吸收、分布、代谢及排泄等过程产生重要的影响。当 （ＭＤＲ１）、蛋白表达及活性的影响。方法　在 ＬＳ１７４Ｔ细胞 配体结合和活化 ＰＸＲ后，ＰＸＲ与 ＤＮＡ反应元件 中，采用瞬时共转染报告基因实验研究白藜芦醇对ＰＸＲ介 ＲＸＲ结合成异源二聚体，形成的异源二聚体结合靶 导的ＭＤＲ１的转录调节作用，并进一步应用 ＲｅａｌＴｉｍｅ定量 基因的ＰＸＲ反应元件，增加其靶基因的转录和表 ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ方法检测白藜芦醇作用２４ｈ后对利福 达。目前多数抗肿瘤药物需经ＰＸＲ靶酶／蛋白的处 平诱导的Ｐｇｐ基因和蛋白变化的影响，罗丹明转运实验考 置方能自体内灭活清除，因此ＰＸＲ的转录活化可使 察Ｐｇｐ活性的变化。结果　双荧光素酶报告基因检测结果 －１ 化疗药物自身或使合用的其他化疗药对肿瘤细胞的 显示，２５和５０ ｍｏｌ·Ｌ 白藜芦醇可通过拮抗ＰＸＲ将利福 μ 平对ＭＤＲ１的诱导作用由４７０倍分别降至１７６倍和０６９ 毒性或疗效降低。然而，这种配体活化作用可以被 倍（Ｐ＜００１），在过表达ｈＰＸＲ的ＬＳ１７４Ｔ细胞中，５０ ｍｏｌ· ＰＸＲ拮抗剂所拮抗，例如，抑制ＰＸＲ配体对下游靶 μ －１ 基因ＭＤＲ１的诱导表达，可逆转 ＭＤＲ１介导的多药 Ｌ 白藜芦醇可以将利福平诱导的ＭＤＲ１ｍＲＮＡ水平由１８ 倍降至１３倍（Ｐ＜００５），Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ结果表明白藜芦醇也 耐药作用，因而ＰＸＲ成为逆转肿瘤多药耐药的新靶 可降低利福平诱导的Ｐｇｐ表达。此外，罗丹明转运实验显 点。目前已经报道的ＰＸＲ拮抗剂包括抗肿瘤药物 －１ ［８］ ［９］ 示，２５和５０ ｍｏｌ·Ｌ 白藜芦醇可以将利福平抑制的累积 μ ＥＴ７４３ 、酮康唑等唑类 抗真菌药物、植物雌激 量由７７７％升至９１７％和９５１％（Ｐ＜００５），表明白藜芦 ［１０］ 素香豆雌酚 等。 醇可降低利福平诱导的Ｐｇｐ活性。结论　白藜芦醇可以通 白藜