细胞色素 P450 酶系与代谢性药物相互作用.ppt

细胞色素 P450 酶系与代谢性药物相互作用 学生陆伟伟 细胞色素P450 酶系 药物在体内代谢，不论是何种方式，均有酶的参与。与药物代谢关系最密 切 的 是 细 胞 色 素P450 酶 系，它主要存在于人体肝脏的微粒体中。细胞色素酶是一种以铁卟林为辅基的蛋白质，属于 B族细胞色素，因还原型P450 与一氧化碳的复合物P450-CO 在450nm 处有一强吸收峰，故而得名为 CYP450.该酶有许多同功酶，合称为 CYP450S 。 与药物代谢相关的P450酶系 CYP2A6 CYP2C CYP2D6 CYP3A4 CYP2E1 CYPlA2 CYPlA2 CYP3AR 据估计29%的人用药物的氧化作用都与以下六种酶有关：P450s 1A2,1C9/10,2C19,2D6,2E1 and 3A4。在目前的估计，部分药物被P450 2D6 氧化比较多，因为容易辨认，所以对这种酶比较关注。 代谢性药物相互作用 代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒付作用，或疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的两种原因是CYP450S的诱导和抑制。 酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，通常表现为物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性。酶的抑制可增加药物的浓度，延长药理作用时间，引起药物毒性反应的增加。 酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族，年龄，疾病。基因的多态性，诱导剂的半衰期和剂量，以及肝功能等都对其有影响。 诱导 当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福平可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2，诱导剂通常对特定的CYP酶有专属性，有时，一种药物除可对其他药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1的诱导剂，又是该酶的目标物。诱导作用的起始时间也由药物的Tl／2决定。 竞争性抑制 发生在两种以上药物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对浓度和其他多种特异性因素决定，如西米替丁和环内沙星都是CYPlA2对茶碱代谢的抑制剂，但西米替丁对茶碱代谢的抑制作用比环丙沙星大得多。 有些药物可与不同的P450酶相结合或作为其竞争性抑制，如奎尼丁可暂时将异奎胍的快乙酰化转为慢乙酰化，但奎尼丁本身却不被CYP2D6代谢，而是被3A4代谢。 非竞争性抑制 一些药物经CYP450代谢活化后成为抑制性化合物， 再与CYP450形成相对稳定的复合物，使CYP450处于一种非活性状态，由于作用时间相对较长，这种相互作用具有更大的临床意义。如大环内酯类药物，特别是红霉素及前体药物与CYP3A4形成P450-MI络合物而抑制CYP3A4的活性。从而降低一些也经CYP3A4代谢的并用药物的清除。 不可逆转的抑制作用 其机制可能与P450一MI络合形成有关，如近来报导较多葡萄柚汁中的呋喃香豆素类对CYP3A4的抑制作用而导致钙通道阻滞剂，环胞素、特非那丁，西沙必利等的血药浓度明显增加所造成的毒性反应。 细胞色素P450药物代谢研究方法 1.探针药物法 2.原位肝灌流 3.肝切片 4.肝微粒体体外温孵法 5.肝细胞培养法 肝微粒体体外温孵法 由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶，在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系。 肝微粒体的制备： 大鼠肝组织经剪碎、漂洗、吸干后称质量，按1：4加入匀浆缓冲液，冰浴，用玻璃匀浆器制成肝匀浆，4℃下9000 g离心20 min，取上清液转移至超速离心管内，在4℃下100000g离心60min，沉淀即为肝微粒体，重悬于0.25 mol/L蔗糖溶液中，分装，置一80℃冰箱内保存备用。 研究A药对B药的代谢影响，固定B药为一定浓度，加A药系列浓度（0，低、中、高浓度），再加微粒体一起共温孵不同时间，最后测定B药浓度，观察B药的代谢是否受到影响。