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丙戊酸引起肝酶谱变化相关因素研究 　　[摘要] 目的 观察服用丙戊酸（VPA）的癫痫患者肝功能的变化，并对其影响因素进行分析，以求规范VPA的临床应用及减少毒副作用。 方法 对2010年11月～2012年4月在中国医科大学附属第一医院诊断为癫痫同时进行血药浓度检测的119例单独服用VPA的患者，采取Logistic回归分析考察性别、血药浓度、年龄是否为肝酶异常的影响因素。 结果 服用VPA可以明显升高肝酶，肝酶指标的变化与患者性别和VPA血药浓度无关，只与年龄相关，20岁以下年龄越大肝酶异常概率越低。 结论 对使用VPA的患者实行个体化治疗，尤其是儿童，应充分考虑患儿的各项生理指标，适时进行血药浓度监测，及时调整给药剂量，采取相应药学监护措施，使儿童应用VPA更安全、合理、有效。 [关键词] 癫痫；丙戊酸；肝损伤 [中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）09（a）-0073-03 癫痫是一种由多病因引起的慢性反复发作性神经系统的常见病，长期合理服用抗癫痫药物（AEDs）是治疗癫痫的最有效方法。但是伴随着临床用药的增加，关于AEDs肝损伤的报道也逐渐增多。丙戊酸（Valproic Acid，VPA）作为临床中应用最广泛的广谱抗癫痫药，其诱发的肝功损伤不得不引起医药学界的广泛关注。VPA引起普通型肝损伤的预后较好，通过保肝治疗、减少药物剂量通常常能使肝功能恢复，所以本实验旨在通过对临床119例服用VPA的患者血药浓度、性别、年龄因素与肝脏生化指标相关性进行的回顾性调查，发现VPA肝损伤的易感因素，为临床合理用药提供理论参考，尽早监测肝功并进行必要的保肝措施。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2010年11月～2012年4月在中国医科大学附属第一医院进行VPA血药浓度检测的159例患者。纳入标准：诊断为原发性癫痫，无内分泌系统疾病史，单一服用VPA 2周以上，排除肾功异常、有肝脏疾病、联合用药的患者后，有119例被选为VPA肝损伤影响因素的研究对象，年龄为2～72岁，平均22.6岁。 1.2 血药浓度检测方法 患者在血药浓度达稳态后（5～6个半衰期），于服药前采血，准确记录患者服药和采血时间，血样置于无抗凝试剂的干燥试管，立即送检，避免溶血[1]。采血3 mL于黄帽管中，离心机3500 r/min离心5 min，离心半径为10.4 cm，取上清液0.5 mL化验。试剂盒购于西门子，药品为赛诺菲安万特公司生产的VPA缓释片，批号183。检测使用VIVA-E化学分析仪，血药浓度参考值为50～100 mg/L[2]。 1.3 肝损害诊断标准 参照中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》[2]，药物性肝损伤定义为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或结合胆红素（CB）升高至正常值上限2倍以上；或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TB）同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上，排除其他原因引起的肝损害，则认为是VPA所致肝损害。 1.4 统计学方法 采用回顾性分析，通过医院的电子病例系统将做VPA血药浓度检测患者病历调出，记录患者的基本情况、原发疾病、用药史及实验室检查结果。将患者分别按照性别、血药浓度、年龄分组，采取Logistic回归分析考察性别、血药浓度、年龄是否为肝酶异常的影响因素，以P 0.05，表明其对肝酶异常的影响无统计学意义，而年龄因素P 　　本研究显示，用药者肝酶学变化与体内药物血药浓度并无直接关系。血药浓度正常的患者肝损伤发生率为42.6%，异常患者肝损伤发生率为35.3%，没有明显差异。临床上VPA的有效血药浓度范围（治疗窗）通常定义为50～100 mg/L。有报道显示此范围内疗效与血药浓度的呈低度相关性，而且血药浓度愈高，发生不良反应的危险性愈大[9]。亦有学者在研究VPA血药浓度对肝肾功能的影响时发现，血药浓度超过治疗范围组与治疗范围组患者肝功能的相关指标未见显著性差异[10]。但是血药浓度监测对VPA治疗癫痫的个体化用药具有重要的临床意义，定期根据血药浓度监测结果及时调整剂量非常重要。在应用VPA治疗癫痫的过程中，血药浓度监测可以最大限度地发挥疗效，减少不良反应，同时为制定个体化给药方案及调整药量提供参考。所以建议在使用VPA钠治疗癫痫时要对患者进行定期血药浓度监测，以实行个体化用药[11]。 VPA为儿童常用的广谱抗癫痫药物之一，因其抗癫痫谱广、临床效果好、起效快、复发率低、单药治疗即可很好控制病情等优点而被临床广泛应用。但本研究显示，20岁以下年龄越小肝酶谱异常发生概率越高，这可能与儿童对