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促红细胞生成素和受体神经保护作用探究进展 　　[摘要] 促红细胞生成素（EPO）是刺激红细胞造血的生长因子和细胞因子。最近几年，有报道显示EPO在神经系统中有重要的非造血功能，对神经系统的发生、维持、保护和修复有极为关键的作用。大量实验研究显示EPO及其受体在神经系统中有表达，在细胞培养和神经系统紊乱的动物模型中EPO发挥着显著的神经保护作用。本文对EPO的分子机制、神经营养和神经保护特性进行综述。 [关键词] 促红细胞生成素；促红细胞生成素受体；神经保护；信号转导 [中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）08（b）-0027-02 促红细胞生成素（erythoropoietin，EPO）是调节红细胞生成的糖蛋白，在胚胎时期主要由肝脏表达，然而在孕30周至成年期间，肝脏的表达逐步由肾脏表达取代。在成人肾脏EPO主要由浅表肾单位周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成，也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生。Dame等[1]的研究结果表明，EPO及EPO受体（erythoropoietin receptor，EPOR）在啮齿类、灵长类等动物及人类中广泛存在。EPO基因表达不仅存在于上述组织细胞，还存在于白血病细胞、肿瘤细胞、血管内皮细胞、CD34细胞及神经细胞。在中枢神经系统中其表达也呈时空分布。 1 EPO及EPOR的分子生物学特点 EPO分子量为34 kDa，EPO基因内含5个外显子和4个内含子，位于7号染色体长臂22区（7q22），由193个氨基酸序列组成。人的EPO受体基因位于19号染色体短臂24区（19p24），由8个外显子和7个内含子构成，编码508个氨基酸序列。 EPO mRNA翻译的氨基酸序列被切除27个氨基酸序列后高度糖基化为糖蛋白，再去除C端精氨酸转化为含165个氨基酸的活性蛋白。在整个糖基化进程中，糖基化形式不同，但其位点相同，从而构成异构体。EPO分子包括4条糖链：3条N2糖苷连接和1条O2糖苷连接的酸性低聚糖侧链。重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）与肾源性EPO的差别也在于N-和O-上聚合的糖链构成大小不同。EPOR是Ⅰ型膜糖蛋白，是超家族细胞因子受体成员之一，由508个氨基酸的单链穿膜糖蛋白组成，相对分子质量为6.2×104 kDa。Furmanek等[2]发现EPOR的特点是在胞外区具有半胱氨酸残基和一个高度保守的WSXWS（色氨酸-丝氨酸-色氨酸-丝氨酸序列）小体。WSXWS是胞质激素受体配基结合位点的必须组成部分，对刺激生长的配基的激活是关键的。 2 EPO及EPO受体在神经系统中的分子机制和转导 在神经元细胞中，通过EPO而引发EPOR的激活是引起一连串复杂的级联反应的起始事件。EPOR属于超家族细胞因子受体类型Ⅰ，通过同源二聚体而被激活。当EPO连接到EPOR上时，引起受体的二聚化，蛋白酪氨酸激酶-2（janus tyrosine kinase-2，JAK-2）的自动磷酸化和受体激活效应。JAK-2的激活导致下游一些信号路径的磷酸化，包括Ras-有丝分裂-激活-蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途径，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）途径和信号传导-转录活化因子-5（singal transducer and activator of transcription-5，STAT-5）途径[3-6]。 Sirén等[3]研究表明，以上这些路径对于EPO的神经保护效应极为关键，因为MAPK和PI3K路径的特异抑制因子在很大程度上废除了缺血模型中EPO增加的神经元的存活。此外，Digicaylioglu等[7]论证了在神经元中，JAK-2和NF-кB信号转导系统之间的交互作用。通过这种路径，EPO保护了皮质神经元免受兴奋性毒性和一氧化氮诱导的细胞凋亡，以及可以通过占主导作用的负反馈调节JAK-2的过表达或IКB的超表达，或通过NK-кB转染的抑制剂对这种作用进行阻止[7]。Chong等[5]报道了NK-кB在神经元的抗凋亡效应，涉及Akt-1的激活，磷酸化双水杨酸双酚A酯（Bad）和Bcl-XL的上调。另一方面，也可通过PI3K激活Akt-1[6]， 然而，MAPK和STAT-5控制着Bcl-XL的上调。因此，通过维持彼此间复杂的链接而调节细胞路径来完成EPO的保护作用。Kennedy 等[8]已经证实Akt-1的激活有助于神经元的存活是通过稳定线粒体膜电位，以及防止细胞色素C的释放。一旦细胞色素C从线粒体释放，半胱氨酸蛋白激酶（c