精准治疗在肝胆肿瘤临床研究与应用中的机遇与挑战.pptVIP

3DMed Panel 分子诊断 PI3K-AKT-mTOR信号通路变异（15%） FBXW7 Mut PIK3CAMut PIK3R1/2 Mut NF1 Mut AKT1/3 Mut 3DMed mTOR调控信号通路驱动变异汇总 pTEN Mut Deletion TSC1/2 Mut 结直肠癌 胆囊癌 肺癌 多形性肉瘤 胰腺癌 乳腺癌 胃癌 mTOR Mut 胃癌 结直肠癌 乳腺癌 乳腺癌 肺癌 肝癌 下咽癌· 胆管癌癌· 肾癌· 肾癌· 肾癌· 肾癌· 肝癌· 肝癌· 头颈部肿瘤癌· 胰腺癌 肝癌· 乳腺癌· 胆囊癌· HER2在2000例肿瘤中的变异分布 S：点突变/插入 A：扩增 T：截断 R：融合/重排 Her2 Mutation Identified Bladder Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer Gastric Cancer Ovarian Cancer Breast Cancer S310 L755 V777 V842 KD Insertion Other Solid Tumors Her2变异指导的篮子试验 (Basket Trial)：异病同治 2014， ASCO 定义：将某种靶点明确的药物看作一个篮子，“篮子试验”即将带有相同靶基因的不同癌症放进这个篮子里进行研究； 本质：是一种药物治疗不同的肿瘤，“异病同治”； 精准医学指导的新型临床试验的发展 (Process) HER2：所有实体瘤 SU2C：500例 前列腺癌 二代测序 5种药物 LungMap：4000例肺癌 TAPUR 2015： 3000例晚期实体瘤、 多发性骨髓瘤、 B细胞非霍奇金淋巴瘤； 10-15个药物 NCI-MATCH 2015： 3000 例 实体瘤、 淋巴瘤，含1/4罕见肿瘤； ORR（16-25%）； 6 mons PFS（35%）； 20药物 进展期实体瘤 精准治疗研究 入组标准：常规治疗失败 主要观察指标：ORR （16-25%） DCR 次要观察指标：N个月 PFS 次要观察指标：N个月 OS 第一阶段：POC Trial 概念验证临床研究 8周后 影像观察；单臂（干预组：6人） 第二阶段：Expanded Trial 扩展性临床研究 统计6个月PFS； 单臂（干预组10人） 第三阶段： 统计12个月OS； 双臂（对照组5人:干预组15人） NGS的挑战与现状： Ultra-Deep Seq （800X） 非热点变异位置的覆盖率 使用Ultra-Deep Seq检测多种变异形式 NGS带来的临床信息注释的挑战 功能的注释----------对临床文献的规范解读（建立规范的解读路径和在 规范路径指导下的临床变异注释数据库） 功能的注释---------对变异功能的解读 Cell Line CDX (Cell derived xenograft) PDX (Patient derived xenograft) Expression Pattern in biopsy 驱动基因变异的复杂性对临床研究与应用的挑战 结直肠癌 Nature. 2012 Jul 8;487(7407):330-7. (n=276) Nature. 2012 Aug 30;488(7413):660-4 (n=70) Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):382-4 (n=40) 威罗非尼 在BRAF V600突变的非黑素瘤的“篮子试验” Cancer Discov. 2012 Mar; 2(3): 227–235 EGFR TKI联合BRAFi杀伤BRAF突变结直肠癌细胞 BRAF 融合存在于（PCR检测）： 3% (14/531) 的黑色素瘤； 2% (15/701) 胶质瘤; 1.0% (3/294) 甲状腺癌; 0.3% (3/1,062) 胰腺癌; 0.2% (8/4,013) 非小细胞肺癌 0.2% (4/2,154) 结直肠癌中 International Journal of Cancer, 2015. BRAF融合的临床信息注释 体外实验中BRAF融合突变对索拉非尼敏感，而对威罗菲尼不敏感 AGK-BRAF BRAF V600E BRAF V600E Pigment Cell Melanoma Res. 2013 November ; 26(6) KIAA1549-BRAF融合病人索拉非尼治疗有效 软组织肉瘤： KIAA1549-BRAF 融